의약품을 개발하고 시장에 출시할 때 안전성과 효능을 보장하는 것은 매우 중요합니다. 불순물 프로파일을 파악하는 것은 필수적이며, 그 핵심은 의약품과 포장(용기-폐쇄 시스템, CSS), 제조 구성 요소, 그리고 약물 전달 시스템의 상호작용으로 발생하는 추출물과 용출물(E&L)을 분석하고 평가하는 것입니다.
이 글에서는 추출물과 용출물이 무엇이고, 그 차이점이 무엇인지, Kymos에서 E&L 연구를 어떻게 수행하는지, 그리고 현재 규제 상황에 대한 개요와 2024~2025년에 계획된 향후 ICH Q3E에 대해 알아봅니다.
추출물과 용출물은 무엇인가요?
앞서 소개한 바와 같이 추출물과 용출물은 모두 최종 제품과 앞서 언급한 관련 부분의 화학적 상호작용으로 생성되는 불순물이지만, 이 둘 사이에는 주요한 차이점이 있습니다.
추출물은 포장재, 제조 부품 또는 약물 전달 시스템에서 강용매, 가속 또는 과장된 온도, 또는 표면 노출과 같은 실험실 스트레스 조건을 사용하여 “추출” 할 수 있는 유기 또는 무기 화학종입니다. 이러한 조건은 최악의 시나리오를 시뮬레이션하며, 물질의 특성을 분석하고 식별하며 안전성 및 독성 특성을 평가합니다.
반면, 용출물은 의약품의 정상적인 수명 기간 동안 정상적인 보관 조건에서 “침출” 되거나 방출되는 유기 또는 무기 화학 물질입니다. 이러한 용출물은 인체 건강과 약물 효능에 영향을 미칠 수 있으므로 안전 기준을 준수해야 합니다. 추출물이 잠재적 위험을 나타내는 반면, 용출물은 제품 수명 주기 동안 환자가 노출될 수 있는 실제 오염 물질입니다.
E&L 연구 설계
현대 의약품 생산에는 복잡한 공정이 필요하고 잠재적으로 유출될 수 있는 물질의 수도 많기 때문에 E&L 연구를 설계하려면 환자의 안전과 의약품의 효능을 보장하는 데 필수적인 포괄적이고 체계적인 프로세스가 필요합니다.
이러한 연구는 서로 연관되어 있는 두 가지 주요 부분(추출물과 용출물)을 포괄합니다. 추출물 연구는 의약품에 영향을 미칠 수 있는 불순물을 파악하고 용출물 연구의 수행 기준을 확립합니다.
E&L 연구의 추출물 부분은 1차 포장의 각 성분을 개별적으로 사용하여 수행되며, 적절한 용매를 사용하여 추출을 수행합니다. 보관 시스템 유형에 따라 분석할 성분의 수가 달라지며, 2차 및 3차 포장도 고려해야 합니다. Kymos Group에서는 환류, 속슬렛 또는 초음파 처리와 같은 기술을 사용하여 추출을 수행하고 다양한 용매를 사용하여 샘플을 처리합니다. 또한 완제 의약품의 신선 및 유효 기간이 지난 샘플을 비교하여 제품 자체가 용매 역할을 했는지 확인하는 시뮬레이션 연구를 수행합니다. 그런 다음 샘플은 휘발성, 반휘발성 또는 비휘발성과 같은 화합물 유형에 따라 특정 기술을 사용하여 분석합니다.
- 휘발성 및 반휘발성 유기 화합물에 대한 반정량적 스크리닝:
- 직접 주입 샘플 도입 및 전자 충격 이온화를 갖춘 GC/MS 계측 장비
- 헤드스페이스 샘플 도입 및 전자 충격 이온화를 갖춘 GC/MS 장비
- 식별을 돕기 위한 NIST 데이터베이스
- 비휘발성 유기 화합물에 대한 반정량적 스크리닝:
- LC/HRMS Orbitrap 검출기, HPLC/UPLC MS(전기분무 및 대기압 화학 이온화), LC/UV-vis
- LC-HRMS 분석 및 Compound Discoverer 소프트웨어를 통한 특정 화합물 워크플로 식별
- 무기/원소 화합물에 대한 반정량적 스크리닝:
- 대용량 자동 샘플러를 갖춘 ICP-MS 장비
추출물 연구가 완료되면 위해성 평가와 독성학적 평가가 수행됩니다. 이러한 연구를 통해 최종 제품에 용출될 수 있는 잠재적으로 위험한 화합물과 그 규격 한계를 결정합니다. 용출물 분석 단계에서는 이전 추출물 연구에서 확인된 화합물을 검출하기 위해 시료를 분석하고, 잠재적으로 위험한 것으로 확인된 화합물의 위해성 및 독성학적 평가를 수행합니다(본사는 해당 화합물에 대한 분석 방법을 개발하고 검증합니다). 또한, 이러한 유형의 비표적 연구가 특히 비경구 및 점안제 형태의 경우 더욱 중요해지고 있으므로, 예상치 못한 용출물에 대한 비표적 스크리닝 분석도 수행할 수 있습니다.
이 마지막 유형의 분석은 추출물 분석과 동일한 스크리닝 방법을 통해 수행되며, 주요 이점은 분석법 개발이 필요 없고 잠재적인 용출물을 스크리닝하므로 용출물 누락이 없다는 것입니다. Kymos Group은 의약품의 위험 프로필에 맞춰 조정 가능하며, 고객이 표적 또는 비표적 용출물 전략을 선택할 수 있도록 지원합니다.
E&L 분석의 미래: ICH Q3E 가이드라인
의약품에 대해 E&L 연구가 수행되고 요구됨에도 불구하고, 현재 추출물 및 용출물에 대한 구체적인 ICH 지침은 없습니다. 다른 관련 불순물(ICH M7, ICH Q3C, ICH Q3D)에 대한 지침은 있지만, E&L 시험, 위해성 평가 및 안전성 기반 한계에 중점을 둔 조화된 문서가 필요합니다.
이러한 구조화된 프레임워크의 부족에 대응하기 위해 ICH 전문가 위원회는 추출물과 용출물을 특별히 대상으로 하는 새로운 초안 지침을 준비 중이며, 이는 2024년에서 2025년 사이에 발표될 예정입니다.
ICH Q3E라는 제목의 이 새로운 지침은 다음 사항을 평가합니다.
- 통제 전략: 용기 폐쇄 시스템, 제조 시스템, 약물 전달 장치에 대한 E&L 통제 전략과 연구를 위한 과학 및 위험 기반 원칙을 개발합니다.
- 조화된 임계값: E&L과 적격 유출물을 보고하고 식별하기 위한 표준화되고 미래 지향적인 임계값입니다.
- 안전 한계: 투여 경로, 약물 적응증, 환자 노출을 기반으로 안전 한계를 설정합니다.
- 완화 옵션 : 공정에서 발생하는 용출물을 완화하고 통제하기 위한 추가 옵션을 조사합니다.
- 기존 지침과의 일치: 기존 원칙을 사용하여 Q3E를 현재 ICH 불순물 지침(Q3A-D, M7)과 국가 및 지역 표준에 맞춥니다.
결론
E&L 분석은 의약품의 안전성과 유효성을 보장하는 데 필수적인 요소입니다. Kymos Group은 고객이 규제 요건을 충족하고 환자 건강을 보호할 수 있도록 고품질 E&L 연구를 제공하기 위해 최선을 다하고 있습니다.
다가오는 ICH Q3E 가이드라인을 통해 업계는 E&L 분석의 신뢰성과 일관성을 강화하는 조화로운 프레임워크로부터 이익을 얻을 수 있지만, 이러한 새로운 규제 요구 사항을 준수하는 신뢰할 수 있는 파트너도 필요할 것입니다.
추출물 및 침출물 프로젝트에 도움이 필요하면 당사에 문의 하시거나 commercial@kymos.com 으로 이메일을 보내주시면 당사 서비스에 대해 자세히 알아보실 수 있습니다.
