2024년 6월, FDA는 ” 산업용 올리고뉴클레오타이드 치료제 개발을 위한 임상 약리학적 고려 사항”이라는 제목의 최종 가이드라인을 발표했습니다. 이 문서는 2022년 초안을 대체하며, 업계의 올리고뉴클레오타이드 치료제 개발을 지원하기 위한 권고안을 제시하지만, 개발자와 제조업체에게 새로운 과제를 제시합니다.
이전에 Kymos의 핵산 부서 관리자인 마리아 파우스는 2022년에 초안 가이드라인을 구현한 경험을 공유했으며 , 이제 저희 팀은 이 최종 버전을 개정하고 가장 중요한 측면과 이에 대한 저희의 경험을 요약하여 정리했습니다.
올리고뉴클레오타이드 치료법과 새로운 지침
올리고뉴클레오타이드 치료법은 RNase H 매개 절단 표적 분해, 스플라이싱 조절, 비코딩 RNA 억제, 유전자 활성화, 그리고 프로그램된 유전자 편집을 통해 특정 질환이나 병리를 치료하기 위해 유전자 발현을 조절합니다(1). 올리고뉴클레오타이드 치료법은 최근 몇 년 동안 개발되어 왔으며, 이러한 치료법과 신약에는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO), siRNA, 항-miR 또는 안타고미르(항-miRNA 올리고뉴클레오타이드), 압타머, CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats), 그리고 화학적으로 변형된 올리고뉴클레오타이드(1,2)가 포함됩니다.
2020년 초부터 다양한 올리고뉴클레오타이드 치료법이 FDA의 승인을 받았습니다. 그럼에도 불구하고 이러한 치료법의 광범위한 사용은 몇 가지 어려움에 직면해 왔으며, 가장 중요한 문제는 간 이외의 표적 조직에 대한 효율적인 전달, 상호작용 및 독성 문제입니다(1, 3).
다행히 FDA는 최근 올리고뉴클레오티드 치료법에 대한 지침의 최종 버전을 발표했는데, 이는 이러한 새로운 치료법을 개발할 때 다음과 같은 고려 사항을 강조하고 있습니다.
- QTc 간격 연장 및 부정맥 전위 특성화(임상 현장에서 평가)
- 면역원성 위험 평가 수행
- 간 및 신장 장애가 약동학, 약력학 및 안전성에 미치는 영향의 특성화.
- 약물 간 상호작용 평가 시 고려 사항.
Kymos 그룹의 핵산 경험
Kymos 핵산 부서는 다양한 핵산 및 올리고뉴클레오타이드 치료제의 생체 분석 분야에서 풍부한 경험을 보유하고 있으며 , 2016년부터 miRNA 생체 분석 정량화 분야를 개척해 왔습니다 . Maria Fauth가 이끄는 저희 부서는 분석법을 처음부터 개발하는 데 전문성을 갖추고 있으며, 특히 2022년 초안 발표 이후 FDA 가이드라인을 준수하여 분석법의 GLP 준수 검증을 수행해 왔으며, FDA의 최신 업데이트를 지속적으로 모니터링하고 있습니다.
Kymos는 이러한 최신 가이드라인 고려 사항을 기반으로 최첨단 기술을 사용하여 다음 분야에서 전문 지식을 제공할 수 있습니다.
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면역원성 평가:
지침에서 언급했듯이 올리고뉴클레오티드 치료제는 여러 가지 이유로 원치 않는 면역 반응을 일으킬 수 있으며, 이는 제조 과정에서 고려되어야 하며 위험 기반 접근 방식에 따라 테스트되어야 하며 FDA 지침 치료용 단백질 제품에 대한 면역원성 평가(2014년 8월)에 설명된 대로 제품별 면역원성 위험 평가에 포함되어야 합니다.
올리고뉴클레오타이드 치료제의 면역원성에 대한 임상적 평가에는 일반적으로 FDA의 다단계 접근법이 포함되며, Kymos는 FDA 지침 “치료용 단백질 제품의 면역원성 검사 – 항약물 항체 검출을 위한 분석법 개발 및 검증”(2019년 2월)에 명시된 바와 같이 수년간 이 접근법을 준수해 왔습니다. Kymos는 전기화학발광( ECLA-MSD® ) 및 세포 기반 분석법을 사용하여 결합 ADA와 중화 ADA를 모두 측정할 수 있습니다.
또한, 새로운 FDA 지침은 적절한 경우 원치 않는 선천 면역 활성화도 측정해야 한다고 명시하고 있습니다. 예를 들어, 올리고뉴클레오타이드 치료제로 유도된 사이토카인 방출을 포함한 선천 면역 활성화를 측정해야 합니다. Kymos는 멀티플렉스 MSD®와 루미넥스® 기술을 사용하여 동일한 샘플에서 여러 사이토카인과 바이오마커를 동시에 검출하여 시간, 비용, 그리고 귀중한 샘플 양을 줄일 수 있습니다 .
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생체분포 및 약동학:
앞서 언급했듯이, 올리고뉴클레오타이드 치료제의 표적 조직 전달 및 간 축적은 주요 과제입니다. Kymos는 약물 분포 및 약동학에 대한 GLP 준수 결과를 제공하는 데 도움이 될 수 있습니다. 저희 핵산 부서는 qPCR 및 RT-qPCR을 통해 여러 차례 생체 분포, 쉐딩(Shedding), 유전자 발현 측정을 수행했습니다. 저희는 다양하고 복잡한 매트릭스에서의 분석법 개발에 능숙합니다. Phoenix WinNonlin® 소프트웨어 8.2 골드 스탠다드를 사용하여 약동학 계산 및 통계를 제공합니다.
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약물 간 상호작용 평가:
올리고뉴클레오타이드 치료제는 주로 뉴클레아제에 의해 대사되며 시토크롬 P450(CYP) 효소에 의존하지 않습니다. 따라서 CYP 효소 유도제나 억제제에 의해 약동학이 유의미한 영향을 받지 않습니다. CYP 효소 또는 수송체를 유도하거나 억제하는 올리고뉴클레오타이드 치료제의 잠재적인 약물 상호작용은 초기 약물 개발 단계에서 시험관 내(in vitro)에서 평가됩니다. 올리고뉴클레오타이드 치료제는 일반적으로 CYP 효소에 미치는 영향이 미미합니다. 그러나 화학적 변형 및 전달 유형에 따라 구체적인 평가가 필요할 수 있습니다. 이 단계에서 Kymos는 효소 활성 분석(Enzyme Activity Assays)과 mRNA 발현 수준을 통해 CYP 유도 및 억제 평가를 지원할 수 있습니다.
결론
올리고뉴클레오타이드 치료제 분야는 지난 몇 년간 성장해 왔으며, 여러 복잡한 병리학에 대한 유망한 치료법으로 빠르게 자리 잡고 있습니다. 이러한 첨단 치료제는 오늘날 끊임없이 개발 및 제조되고 있으며, 규제 기관은 대중의 효능과 안전성을 보장하기 위해 관련 지침을 제공하고 있습니다.
Kymos는 올리고뉴클레오타이드 치료제 개발 파이프라인 전반에 걸쳐 귀사와 함께하며 지원해 드리겠습니다. FDA에서 제공하는 올리고뉴클레오타이드 치료제 관련 최신 가이드의 시행 현황을 지속적으로 업데이트하고 있으며, 필요한 결정에 대한 저희의 전문 지식을 귀사에 제공할 수 있어 자랑스럽게 생각합니다.
이러한 발전에 대한 자세한 정보나 핵산 프로젝트 관련 지원이 필요하시면 commercial@kymos.com 으로 문의해 주세요. 자세한 컨설팅과 지원을 기꺼이 제공해 드리겠습니다.
서지
- 로버츠, T; 랭거, R 및 우드, M. 올리고뉴클레오티드 약물 전달의 발전. (2020). Nature Reviews Drug Discovery 19 권 , 673~694쪽 ( https://www.nature.com/articles/s41573-020-0075-7 )
- Krützfeldt, J. et al. (2005) Antagomirs를 이용한 생체 내 microRNA의 침묵 . Nature 438 , 685–689.
- Gagliardi, M 및 Ashizawa, AT (2021). 안티센스 올리고뉴클레오타이드 약물 전달의 과제와 전략. Biomedicines 16;9(4):433. doi: 3390/biomedicines9040433 ( https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8072990/ )
