ICH는 25년 이상 약물 및 활성 물질의 품질 평가에 사용되는 분석 방법의 검증에 대한 권장 사항(ICH Q2)을 발표해 왔지만, 생물학적 매트릭스에서 약물 및 분석물의 검증 및 분석을 포괄하는 조화된 지침이 나온 것은 최근(2022-2023년)이었습니다.
이러한 매트릭스는 의약품이나 완제 의약품에서 발견되는 것과는 달리 매우 높은 복잡성과 더불어 개인 간 또는 개인 간 변동성을 나타냅니다. 이러한 이유로 ICH M10은 FDA와 EMA에서 이미 채택 및 시행 중인 매우 중요한 조화 노력이며, 다른 규제 기관 및 행정부에서도 시행 중입니다.
이러한 점을 고려하여 당사의 생물분석 부서는 품질 보증 부서와 협력하여 생물분석 연구에 가장 큰 영향을 미치는 기존 지침과의 주요 핵심 사항과 차이점을 요약하고 종합했습니다.
소개 및 범위
ICH M10은 규제 결정을 뒷받침하는 데 필요한 생물분석법 검증을 기술하며, 이를 위해 본 지침이 적용되는 구체적인 범위를 명시하고 있습니다. 해당 연구는 다음과 같습니다.
- 임상 연구를 대신하여 수행되는 비임상 독성동태학(TK) 연구 및 약동학(PK) 연구
- 규제 제출에 포함된 임상 시험의 모든 단계(비교 생물학적 이용 가능성/생물학적 동등성(BA/BE) 연구 포함).
- 일반적으로 GLP 또는 GCP를 적용한 연구
바이오마커는 연구의 주요 평가변수가 아닌 한 범위에서 제외됩니다. 생물학적 매트릭스에는 혈액, 혈청, 혈장 및 기타 체액이나 조직이 포함됩니다.
일반 원칙
방법 개발
분석법 개발과 관련하여, 새로운 ICH M10은 기존 FDA 지침의 대부분을 차용했습니다. 분석법 개발은 분석법의 설계, 작동 조건, 한계 및 의도된 목적에 대한 적합성을 정의하고, 검증을 위한 준비가 되어 있는지 확인해야 합니다.
전체 검증
ICH M10은 생물학적 분석 방법에 대한 완전한 검증이 필요한 경우에 대한 EMA와 FDA의 이전 가이드를 더욱 확장하여 설명합니다 .
크로마토그래피 분석
확인
ICH M10은 크로마토그래피 분석법의 분석법 검증에 필요한 모든 요소에 대한 추가 세부 정보와 지침을 제공하며, 새로운 가이드에서는 일부 요소에 대한 내용을 확장하고 새로운 장을 추가하기도 합니다. 저희 팀은 EMA/FDA의 기존 지침과의 주요 내용과 차이점을 다음과 같이 요약했습니다.
- 새로운 ICH M10에서는 선택성이 특이성과 분리되었습니다.
- 매트릭스 효과(ME): 매트릭스 효과와 관련하여 ICH M10은 과거 EMA 및 FDA보다 더 정확한 지침을 제공하며 평가된 각 개별 매트릭스 소스/로트에 대한 정확도 및 정밀도를 결정하도록 조언합니다.
- A&P 와 관련하여 ICH M10은 EMA와 FDA의 기준을 확장하고 일부 권장 사항을 통합했습니다. 가장 중요한 점은 이러한 평가를 위한 검량선은 최소 한 번의 실험에서 새로 첨가한 검량 표준물질을 사용하여 작성해야 한다는 것입니다. 만약 새로 첨가한 검량 표준물질을 다른 실험에서 사용하지 않는 경우, 동결된 검량 표준물질의 안정성을 입증해야 합니다.
- 안정성: ICH M10은 EMA/FDA의 이전 가이드라인을 더욱 자세히 설명하고 생물학적 매트릭스, 가공된 샘플, 재고 및 작업 용액에서 분석물의 안정성에 대한 권장 사항을 명시합니다.
연구 샘플 분석
ICH M10은 검증이 완료된 후(이 시점까지 데이터가 규제 기관에 제출됨) 연구 시료 분석을 수행할 수 있다고 규정하고 있지만, 일부 매개변수는 이후 단계에서 완료될 수 있습니다. ICH M10은 매개변수와 절차 측면에서 거의 동일하게 유지되며, 사소한 변경과 일부 추가 사항이 있습니다.
리간드 결합 분석
주요 시약
저희 팀은 리간드 결합 검정을 위한 주요 시약에 관한 EMA/FDA의 과거 가이드라인과 주요 부분 및 차이점을 요약했습니다.
- 참조 표준품: EMA/FDA와 마찬가지로 ICH M10은 1차 표준품을 요구하지 않습니다. CoA 및 참조 표준품 유효기간, 검량선에 동일한 배치 사용, 배치 변경 등에 관한 정보 및 권장 사항은 이전 지침과 동일합니다.
- 중요 시약: 권장 사항은 EMA/FDA를 기반으로 하지만, 이러한 중요 시약의 안정성 테스트는 생물 분석 분석의 성능에 기반해야 하며 시약 보관 조건에 대한 일반적인 지침을 기반으로 해야 하며 공급업체의 유효기간을 넘어 연장될 수 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.
확인
- 특이성: ICH M10은 특이성의 절차 및 허용 기준과 관련하여 EMA/FDA와 동일한 권장 사항을 유지하지만 교차 반응성이 있는 경우 영향을 평가해야 한다고 명시하고 있습니다.
- 선택성: ICH M10은 매트릭스에 분석 대상 물질에 간섭을 일으킬 수 있는 비특이적 매트릭스 성분이 포함될 수 있다고 명시하고 있습니다. 기존에 확대된 권장 사항으로는 분석 최저 농도에서의 선택성, 스파이크 농도, 그리고 관련 집단의 경우 최소 환자 수 등이 있습니다. 허용 기준은 동일합니다.
- 검량선 및 범위: 검량선 및 범위와 관련하여 ICH M10은 이전 지침과 거의 동일하지만, 새로 첨가한 검량 표준물질을 사용하여 작성하는 것이 바람직하다고 명시하고 있습니다. 허용 기준은 사소한 확장점을 제외하고는 동일합니다.
- 정확도 및 정밀도: 이러한 매개변수의 주요 차이점은 ICH M10에서 QCs를 매트릭스에 스파이킹하여 제조하고 연구 시료에 예상되는 조건에서 보관하도록 권장한다는 것입니다. 또한 QCs 제조를 위한 새로운 농도 수준(기하 평균 근처의 중간 농도)을 추가하고, 동일한 실험 및 데이터를 사용하여 정확도와 정밀도를 평가하도록 권장합니다. 허용 기준은 EMA와 FDA를 기반으로 합니다.
- 희석 선형성 및 후크 효과: EMA/FDA(양쪽 모두의 조화)와 동일한 권장 사항을 찾을 수 있으며, 약간의 추가 사항이 있습니다. 허용 기준에 대해 ICH M10은 연구 시료 분석 시 적용되는 희석 배수가 밸리데이션 시 평가된 희석 배수 범위 내에 있어야 한다고 권장합니다.
- 안정성: ICH M10은 안정성이 가공 및 보관 조건을 포괄해야 하며, 안정성 시료는 연구 시료의 전체 농도 범위를 포괄해야 한다고 명시하고 있습니다. 생물의약품의 경우, 새로운 지침은 브래케팅 접근법(두 온도 사이의 온도)을 적용하는 것이 허용되며, 절차 및 허용 기준과 관련하여 권고 사항은 동일하게 조화되었다고 덧붙였습니다.
연구 샘플 분석
- 분석 실행 : 실행 구성 및 실행 내 QC 배치는 EMA/FDA와 동일하며, 두 개 이상의 플레이트를 분석할 때 각 플레이트에는 개별적인 교정 표준 및 QC 세트가 포함되어야 합니다.
ICH M10의 핵심 사항 중 하나는 QC가 예상 연구 시료 농도 범위를 포괄해야 한다는 것입니다. 또한, 단일 웰 분석(검증 및 연구 시료 모두)도 허용된다는 점에 유의해야 합니다.
검량선 및 허용 기준과 관련하여 ICH M10은 EMA와 FDA의 조화를 이루었으며, 모든 승인된 실험의 QC에 대한 전반적인 평균 정확도와 정밀도는 각 농도 수준에서 계산되어야 하며 분석 보고서에 보고되어야 합니다.
- 연구 시료 재분석 : 재분석 사유, 기준 및 시료 수에 대한 권장 사항은 EMA/FDA와 동일합니다. ICH M10은 시료 분석 시 초기 분석과 동일한 연구 시료당 웰 수를 기준으로 해야 한다고 명시하고 있습니다.
발생 샘플 재분석(ISR)
ICH M10에 따라, ISR은 보고된 시료 분석물질 농도의 신뢰성을 검증하기 위한 것이며, EMA와 FDA에서 명시하고 새로운 지침에서 통합 및 조화를 이룬 상황에서 수행되어야 합니다. 연구, 수치, 시료 선택 및 계산 방식은 변경되지 않습니다.
결론
이 요약된 텍스트에서 볼 수 있듯이 ICH M10은 FDA와 EMA에서 이미 시행 중인 생물분석 연구를 위한 조화로운 프레임워크를 제시하며, 생물학적 매트릭스에서 약물과 분석물을 분석할 때 표준이 되었습니다.
이 새로운 가이드라인에 맞춰 적용한 이후, 우리는 고객으로부터 이 새로운 버전의 검증 프로토콜과 샘플 분석 프로토콜에 대해 매우 긍정적인 피드백을 받았습니다. 이는 우리의 방법과 절차가 ICH M10을 준수한다는 것을 확인해주었습니다.
새로운 가이드라인에 대한 자세한 정보나 프로젝트 관련 지원이 필요하시면 quotes@kymos.com 으로 문의해 주세요. 자세한 컨설팅과 지원을 제공해 드리겠습니다.
