“유연한 분석 CRO와 완전한 위험 평가를 통해 니트로사민 불확실성에 대처하세요”
Lluïsa García 박사, Kymos Pharma Services
사르탄으로 알려진 혈압약에서 N-니트로사민 불순물이 발견되면서 많은 관심이 집중되었습니다. 이 문제가 어떻게 발생했는지 설명하고, KYMOS의 공동 창립자 겸 최고운영책임자(COO)이자 유기화학 박사인 저희 전문가 루이사 가르시아 박사를 만나 현재의 우려 사항과 해결 방안에 대해 이야기를 나눠봅니다.
“저희는 전 세계적인 어려움에 직면해 있지만, KYMOS는 생물의약품 시장의 갑작스럽고 예상치 못한 요구에 대응하기 위해 새로운 분석법, 서비스 부서, 심지어는 전체 부서를 개발해 온 역사를 가지고 있습니다.”라고 가르시아 박사는 말을 시작했습니다. “CRO로서 저희의 임무는 최신 상황을 파악하는 것이며, 다행히 저희는 APCI 소스를 이용한 LC-MS/MS 및 HS-GC/MS 분석 분야에서 20년간의 사내 경험을 보유하고 있습니다. 두 분석 모두 EMA와 FDA에서 니트로사민 정량 분석을 위해 권장하는 분석법입니다.”
N-니트로사민 불순물의 배경
2018년 6월, ‘사르탄’으로 알려진 혈압약에서 여러 N-니트로사민 불순물이 검출되었습니다. 최근에는 위궤양 치료제인 라니티딘과 다른 약물에서도 N-니트로사민 불순물이 검출되었습니다. N-니트로사민은 인체 발암 가능성이 있는 물질로 분류되어 심각한 건강 위험을 초래할 수 있습니다. 다양한 의약품에서 새로운 니트로사민이 검출되는 사례가 증가함에 따라, EMA는 지난 9월 모든 제약 회사에 자사에서 제조된 의약품 및 활성 성분(API)에 어떤 니트로사민 불순물이 검출될 가능성이 높은지 파악하기 위한 위해성 평가를 실시하고, 모든 위험 제품에서 해당 불순물의 존재 여부를 실험적으로 평가할 것을 요청했습니다.
가르시아 박사는 “이 문제는 여러 가지 이유로 매우 복잡합니다.”라고 주장합니다. “우선, 규제 요건은 화학적으로 합성된 API를 포함하는 모든 인체 의약품에 영향을 미칩니다. 이 API는 고유한 다양성, 복잡한 합성 경로, 니트로사민 불순물(부형제 및 용매 포함)의 잠재적 공급원, 그리고 교차 오염 역학을 가지고 있습니다. 게다가 EU 당국은 2020년 3월까지 위험 평가 결과를 보고해 달라고 요청했습니다. 이후 기업들은 최대 3년 동안 모든 제조 및 시험 체계를 조정하여 최종적으로 제품에 니트로사민이 정량화 가능한 수준으로 존재하지 않는다는 것을 보장해야 합니다.
N-니트로사민 불순물 관리
“저희 글로벌 고객들은 다양한 요구 사항을 가지고 KYMOS에 접근합니다.” 라고 가르시아 박사는 설명합니다.
“성공적인 N-니트로사민 전략의 핵심은 AZIERTA 와 같은 파트너가 제공하는 것과 같은 완전한 위험 평가를 통해 잠재적인 니트로사민을 찾아내고 이를 유연한 분석 접근 방식과 결합하는 것입니다. 재평가 결과가 불확실한 경우 새로운 물질과 불순물에 대한 검출 방법을 신속하게 조정할 수 있는 충분한 전문 지식을 갖춘 CRO와 협력하십시오.”
N-니트로사민 불순물 검출의 특별한 점은 무엇입니까?
KYMOS는 바르셀로나에 있는 생물분석 연구실과 이탈리아 자회사인 Pharmaprogress에서 최신 세대 LC-MS/MS 및 HS-GC/MS 장비를 활용해 불순물 검출을 위한 고감도, 고특이성 방법을 개발하고 검증하는 데 수년간의 경험을 쌓았습니다.
가르시아 박사 는 “휘발성 물질에서 유전독성 불순물에 이르기까지 모든 종류의 물질을 특성화할 수 있는 노하우와 완벽하게 갖춰진 두 개의 별도 시설을 갖추고 있기 때문에 기록적인 시간 안에 어려운 프로젝트에 대처할 수 있는 역량을 갖추고 있습니다.” 라고 설명했습니다.
KYMOS는 어떻게 도움을 줄 수 있나요?
인체 의약품의 N-니트로사민 오염을 방지하기 위한 현행 지침은 N-니트로사민 생성 위험이 있는 것으로 확인된 의약품 및 API에 대한 초기 위험 평가와 추가 확인 시험을 병행합니다. KYMOS는 이 확인 단계에 대해 광범위 또는 특정 두 가지 대안적 접근 방식을 제안합니다.
가르시아 박사는 “일부 고객은 위해성 평가에서 확인된 니트로사민에 대한 구체적인 분석법 개발 및 검증을 요청합니다.” 라고 말하며, “다른 고객들은 보다 심층적인 정량 분석에 앞서 가장 흔한 니트로사민에 대한 보다 일반적인 스크리닝을 선호합니다. 현재 저희 분석법은 7~12종의 N-니트로사민을 포함하고 있으며, 각 사례에 따라 두 가지 다른 분석 기법을 사용하지만, 항상 정량화 규제 기준을 준수하고 있으며, 2년 후에는 0.03ppm 미만으로 제한될 예정입니다.”라고 덧붙였습니다.
N-니트로사민의 미래
인간 의약품에서 니트로사민 검출의 미래에 대한 질문에 가르시아 박사는 최대 작업량은 아직 오지 않았다고 확신했습니다.
그녀는 “고객들 사이에는 부인할 수 없을 만큼 많은 불안감이 있지만, 그들 중 다수는 이제 막 위험 평가를 준비하기 시작한 단계입니다.” 라고 주장합니다.
“모든 평가는 늦어도 2020년 3월 26일까지 완료하고 보고해야 하므로 내년 봄에 수요가 급증할 가능성이 크지만, 마감일이 촉박한 만큼 유예 기간을 두는 것도 불가능한 일은 아닙니다.”
KYMOS가 이전에 원소 불순물에 대해 경험한 바를 돌이켜보면, 가르시아 박사는 비슷한 진화가 있을 것으로 예상합니다.
보건 당국이 판매 허가 소지자로부터 첫 번째 위해성 평가를 받으면 위험 제품, 니트로사민 오염의 잠재적 원인, 그리고 권장 예방 조치에 대한 더욱 명확한 지침을 기대해야 합니다. 원소 불순물에 대한 ICH Q3D 지침 또한 활동 급증을 촉발했지만, 2년 후 상황은 분명히 안정되었습니다. N-니트로사민은 금속 불순물보다 훨씬 더 심각하고 광범위한 영향을 미치기 때문에 이러한 상황이 더 오래 지속될 수 있다고 주장할 수도 있습니다.
이 시점에서 가르시아 박사는 위안이 되는 생각으로 결론을 내립니다.
한 가지는 분명합니다. KYMOS는 관련 분석 방법에 대한 풍부한 사내 경험을 보유하고 있으며, 최고급 LC-MS/MS 및 HS-GC/MS 장비를 완벽하게 갖추고 있습니다. 무엇보다도 불순물 검출 방법의 검증 및 개발에 능숙합니다. 따라서 미래가 어떻게 전개되든, 저희는 충성 고객들과 함께 니트로사민 사태를 헤쳐나갈 것이라고 확신합니다.
N-니트로사민 검사 서비스 에 대한 자세한 내용은 당사 웹사이트에서 확인하실 수 있습니다.
