I cerotti transdermici, o Sistemi di Rilascio Transdermico di Farmaci (TDDS), sono progettati per rilasciare i principi attivi attraverso la pelle direttamente nel flusso sanguigno a una velocità prolungata e costante. A causa delle loro caratteristiche uniche, presentano diverse sfide nel controllo della loro qualità, efficacia e sicurezza. In questo articolo, esploriamo il meccanismo d’azione, i requisiti normativi e come Kymos Group può assistervi nel controllo qualità e nell’analisi.
I cerotti transdermici sono costituiti da una struttura multistrato, solitamente composta da un serbatoio del farmaco, una membrana di controllo, uno strato adesivo e un rivestimento protettivo. Quando il cerotto viene applicato sulla pelle, uno o più principi attivi vengono rilasciati dal serbatoio, si diffondono attraverso la membrana di controllo e lo strato adesivo e quindi penetrano nella pelle intatta per raggiungere la circolazione sistemica.
A differenza dei prodotti topici, progettati per agire solo sulla zona interessata, i cerotti transdermici sono destinati a effetti sistemici, quindi differiscono per scopo, meccanismo e complessità della formulazione. Per questo motivo, nell’analisi dei prodotti topici, i test di rilascio in vitro (IVRT) e i test di permeazione in vitro (IVPT) potrebbero consentire di saltare gli studi clinici ( bozza di linee guida EMA del 2018 su “qualità ed equivalenza dei prodotti topici” ), ma quando si tratta di cerotti transdermici, IVRT e IVPT non possono sostituire la parte clinica.
Panoramica normativa e test sui cerotti transdermici
Come accennato in precedenza, in base alle loro caratteristiche, gli enti regolatori hanno definito test idonei a caratterizzare e controllare gli attributi critici di qualità (CQA) dei cerotti transdermici.
Il principale quadro di riferimento è stato pubblicato dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) nel 2014: “Linee guida sulla qualità dei cerotti transdermici (EMA/CHMP/608924/2014) “ . Questo documento affronta le nuove domande di autorizzazione all’immissione in commercio per i sistemi di somministrazione transdermica di farmaci e delinea i test e le CQA necessari che devono essere valutati per garantire sicurezza, efficacia e qualità. Questo documento, insieme alle monografie Farmacopee pertinenti e alle linee guida ICH e CHMP/CVMP, costituisce la base su cui fondiamo il nostro catalogo di servizi per i cerotti transdermici.
Kymos Group fornisce supporto completo durante l’intero ciclo di vita di un farmaco transdermico, dalla formulazione, allo sviluppo e alla stabilità, fino alle analisi di routine e alle riformulazioni. Abbiamo esperienza nell’analisi dei CQA (Control Quality Assurance) citati nelle linee guida EMA, come analisi di controllo qualità generale (saggio, sostanze correlate, aspetto, ecc.), determinazione dei solventi residui, cristallizzazione del principio attivo, test su estraibili e rilasciabili, IVRT e IVPT e test specifici per cerotti transdermici, come le proprietà di adesione.
Test CMC e di controllo qualità dei cerotti transdermici
Il Controllo Qualità e le analisi CMC sono fondamentali per garantire la sicurezza e l’efficacia dei cerotti transdermici. I test idonei da eseguire su tutte le forme farmaceutiche, incluso il TDDS, sono:
- Dosaggio: determinazione del contenuto di farmaco nel cerotto transdermico, assicurando che soddisfi la concentrazione specificata del principio attivo.
- Aspetto: valutazione delle proprietà visive e fisiche del cerotto transdermico per garantire che soddisfi gli standard richiesti. Nel caso specifico del TDDS, comprende attributi generali come colore o forma, ma include anche quelli specifici come la matrice adesiva o il distacco del liner di rilascio.
- Sostanze correlate: identificazione delle impurità e dei prodotti di degradazione e garanzia che i loro livelli siano entro limiti accettabili.
Poi abbiamo analisi QC specifiche che sono specifiche o presentano grande importanza quando si ha a che fare con i cerotti transdermici:
- Cristallizzazione del principio attivo: la formazione di cristalli è un difetto qualitativo poiché potrebbe compromettere l’efficacia e la sicurezza del cerotto, riducendo la quantità di principio attivo disponibile per essere rilasciato e assorbito dalla pelle. Un’analisi qualitativa per la determinazione dei cristalli è fondamentale.
- Solventi residui: il rilevamento e la quantificazione dei solventi residui sono fondamentali nei cerotti transdermici poiché possono influire sui miglioramenti dell’adesione e della permeazione e potrebbero essere necessari limiti più rigorosi di quelli indicati nell’ICH Q3C.
- Sostanze estraibili e rilasciabili: data la natura della forma farmaceutica del cerotto transdermico, è fondamentale rilevare le sostanze estraibili che possono essere estratte dalla struttura multistrato, dal serbatoio del farmaco e dal confezionamento primario in presenza di un solvente, nonché i contaminanti che rilasciano nel farmaco.
- Proprietà adesive: specifiche per i cerotti transdermici, le proprietà di adesione/coesione devono essere caratterizzate e controllate in modo soddisfacente per garantire che il cerotto rimanga attaccato alla pelle per la durata richiesta. Tali analisi includono test di forza di distacco, test di forza adesiva, test di adesione, ecc., con apparecchiature che Kymos potrebbe adattare e per le quali implementare metodi.
- Microbiologia: a seconda dell’applicazione, i test di sterilità sono di vitale importanza e potrebbero richiedere anche l’analisi di microrganismi e l’indagine di specifici agenti patogeni.
- Test di rilascio in vitro (IVRT)/Test di dissoluzione: per soddisfare le specifiche richieste per un rilascio del farmaco costante e controllato, è obbligatorio misurare la velocità di rilascio del farmaco dal cerotto. Come indicato nelle linee guida dell’EMA, i test di rilascio e di dissoluzione in vitro sono descritti come lo stesso metodo analitico quando si tratta di TDDS. Questo test viene eseguito utilizzando l’apparato per test di dissoluzione a paletta di classe 2 di Kymos, che utilizza una membrana specializzata per impedire al cerotto di galleggiare nel mezzo di dissoluzione. Per applicazioni specifiche sono disponibili anche celle di Franz a diffusione verticale.
- Test di permeazione in vitro (IVPT): questi studi prevedono il test del cerotto su membrane sintetiche o biologiche per misurare la penetrazione del farmaco attraverso la pelle e, secondo le linee guida, possono essere eseguiti durante la fase di sviluppo della formulazione, negli studi di stabilità e dopo qualsiasi modifica degli eccipienti del farmaco. Presso Kymos, questo test viene utilizzato come indicatore di performance del farmaco e viene eseguito utilizzando celle di Franz a diffusione verticale e seguendo la metodologia aggiornata nella bozza delle linee guida EMA del 2018.
- Studi di stabilità: le linee guida EMA specificano che gli studi di stabilità dei cerotti transdermici debbano includere test di performance relativi a dissoluzione, rilascio del farmaco, permeazione cutanea e adesione. In Kymos eseguiamo test di stabilità ICH, studi in corso e in uso, condizioni di conservazione in tempo reale (inclusi cicli di temperatura) e stress test.
Conclusioni
I cerotti transdermici offrono un metodo unico ed efficiente per rilasciare i principi attivi direttamente nel flusso sanguigno attraverso la pelle. Questo rilascio controllato del farmaco e l’assorbimento sistemico presentano sfide specifiche per garantire qualità, efficacia e sicurezza e, per questo stesso motivo, enti regolatori come l’EMA hanno stabilito linee guida specifiche per garantirne standard rigorosi.
Kymos Group è in grado di fornire supporto durante l’intero ciclo di vita dei farmaci TDDS, dallo sviluppo e dalla stabilità della formulazione alle analisi di routine e alle riformulazioni. Abbiamo esperienza nell’analisi dei CQA citati nelle linee guida, nonché negli studi IVRT/IVPT, e siamo tra le poche CRO a offrire studi certificati sia GLP che GMP relativi ai cerotti transdermici.
Abbiamo precedentemente analizzato i cerotti transdermici per il trattamento del dolore cronico (fentanil) e del cancro (irinotecan) e possiamo eseguire l’analisi di altri TDDS per trattamenti cronici o a lungo termine, come:
- Farmaci per il trattamento dell’Alzheimer, del Parkinson, dei processi degenerativi, ecc.
- farmaci psicotropi
- Farmaci per il trattamento del dolore
- Contraccettivi
- Nicotina per smettere di fumare
- terapie ormonali
- Mal di movimento (scopolamina)
Se hai bisogno di assistenza con i tuoi progetti CMC o di bioanalisi, contattaci o inviaci un’e-mail a commercial@kymos.com .
