La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha adottato misure significative per affrontare il rischio mutageno e cancerogeno associato alle impurità correlate alle sostanze farmacologiche a base di nitrosammine (NDSRI). Lo scorso agosto, la FDA ha introdotto un quadro
Le nitrosammine, in particolare le NDSRI, sono oggetto di crescente preoccupazione nell’industria farmaceutica a causa dei potenziali rischi per la salute. Queste impurità possono formarsi in prodotti farmaceutici e principi attivi farmaceutici (API) contenenti ammine secondarie o dimetil-terziarie. L’approccio proattivo della FDA mira a mitigare i rischi associati alle NDSRI e a garantire la sicurezza dei farmaci.
Linee guida definitive della FDA sugli NDSRI
Questa recente Guida per l’Industria (GFI), intitolata “Limiti di Assunzione Accettabili Raccomandati per le Impurità Correlate alle Sostanze Farmaceutiche Nitrosamminiche (NDSRI)”, rappresenta uno sviluppo fondamentale. La guida si applica a un ampio spettro di prodotti farmaceutici, inclusi API, farmaci da banco (OTC) e farmaci con obbligo di prescrizione medica. Fornisce una metodologia strutturata per determinare i limiti di assunzione accettabile e prevedere la categorizzazione della potenza cancerogena.
Come abbiamo già detto, questo approccio per affrontare le impurità delle nitrosammine è pienamente in linea con quello dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e garantisce coerenza e coordinamento a livello globale nella mitigazione dei rischi associati agli NDSRI, contribuendo alla sicurezza dei pazienti su scala internazionale.
Una strategia di mitigazione in tre fasi
Le linee guida delineano una strategia di mitigazione in tre fasi che la FDA si aspetta che i produttori e i richiedenti utilizzino durante la valutazione degli NDSRI:
- Effettuare valutazioni del rischio per le nitrosammine nelle API e nei prodotti farmaceutici.
- Eseguire test di conferma se vengono identificati rischi.
- Segnalare le modifiche implementate per prevenire la presenza di queste impurità negli API e nei prodotti farmaceutici nelle domande di autorizzazione all’immissione in commercio di nuovi farmaci (NDA) approvate e in attesa di approvazione e nelle domande di autorizzazione all’immissione in commercio abbreviate (ANDA).
Prevedere la potenza cancerogena e i limiti dell’IA
Le linee guida introducono una metodologia che utilizza la categorizzazione della potenza cancerogena prevista per assegnare i limiti di AI raccomandati agli NDSRI. Questo approccio è in linea con la linea guida ICH M7(R2), enfatizzando l’uso dei concetti di relazione struttura-attività (SAR). I limiti di AI sono impostati per approssimare un aumento del rischio di cancro di un caso aggiuntivo ogni 100.000 persone nel corso della vita. La Tabella 1 delle linee guida mostra le categorie di potenza cancerogena prevista e i relativi limiti di AI raccomandati, che vanno da 26,5 ng/giorno (rispetto ai 18 ng/giorno della linea guida EMA) a 1500 ng/giorno.
La FDA riconosce inoltre la sfida posta dalla scarsità di dati specifici per i composti inibitori della ricaptazione della serotonina (NDSRI). Questa mancanza di dati ha portato i richiedenti a condurre studi non necessari o addirittura a ritirare i farmaci dal mercato. Ne è derivata una carenza di farmaci, con un impatto sull’accesso dei pazienti ai farmaci. Per questo motivo, la guida affronta queste sfide e mira a trovare un equilibrio tra valutazioni di sicurezza e fornitura ininterrotta di farmaci.
Obblighi e tempi del settore
Le linee guida della FDA stabiliscono obblighi specifici per le aziende farmaceutiche. I produttori di prodotti approvati sono tenuti a valutare i rischi da nitrosammine entro tre mesi dalla pubblicazione delle linee guida (agosto 2023) e raccomandano di completare tali valutazioni entro il 1° novembre 2023.
Inoltre, i produttori e i richiedenti devono garantire che tutti gli NDSRI presenti nei loro farmaci rispettino i limiti AI raccomandati dalla FDA e le corrispondenti categorie di potenza cancerogena entro il 1° agosto 2025.
Una pagina web dedicata per aggiornamenti in tempo reale
Oltre a partire con entusiasmo e a fornire quasi 250 limiti raccomandati per l’IA nelle sue linee guida, la FDA ha anche lanciato una pagina web dedicata contenente informazioni in tempo reale sui limiti di assunzione accettabili per gli NDSRI che potrebbero essere a rischio di formazione nei farmaci per uso umano. L’organizzazione intende aggiornare periodicamente queste informazioni, garantendo alle parti interessate l’accesso ai dati più recenti.
Conclusione
Le linee guida definitive della FDA sulle impurezze da nitrosammine rappresentano una pietra miliare nel percorso dell’industria farmaceutica verso una maggiore sicurezza e assistenza ai pazienti. Affrontando le sfide associate agli inibitori della ricaptazione della serotonina (NDSRI) e stabilendo limiti per l’IA, la FDA e l’EMA stanno adottando misure significative per proteggere la salute pubblica. Le case farmaceutiche, in collaborazione con le autorità di regolamentazione, sono ora attrezzate per affrontare questi cambiamenti e fornire farmaci sicuri ed efficaci ai pazienti di tutto il mondo.
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