La Dott.ssa Lluïsa Garcia fornisce consigli su come gestire le impurità di N-nitrosammina nei sartani

Dott.ssa Lluïsa García, Kymos Pharma Services

La scoperta di impurità di N-nitrosammina nei farmaci per la pressione sanguigna, noti come sartani, ha suscitato grande interesse. Spieghiamo come si è sviluppata questa situazione e intervistiamo la nostra esperta, la Dott.ssa Lluïsa García, Dottore di Ricerca in Chimica Organica, Co-Fondatrice e COO di KYMOS, sulle attuali preoccupazioni e su come affrontarle.

“Stiamo affrontando una sfida mondiale, ma KYMOS ha una lunga tradizione nello sviluppo di nuovi metodi analitici, unità di servizio e persino interi reparti per rispondere a esigenze improvvise e inaspettate del mercato biofarmaceutico”, inizia il Dott. García. “Come CRO, il nostro compito è rimanere al passo con i tempi e fortunatamente vantiamo 20 anni di esperienza interna nelle analisi LC-MS/MS con sorgente APCI e HS-GC/MS, entrambe raccomandate da EMA e FDA per la quantificazione delle nitrosammine”.

Contesto delle impurità N-nitrosammine
Nel giugno 2018 sono state rilevate diverse impurità di N-nitrosammine in medicinali per la pressione sanguigna noti come “sartani”. Più recentemente, impurità di N-nitrosammine sono state trovate anche in lotti di ranitidina, un prodotto utilizzato per il trattamento delle ulcere gastriche, nonché in altri principi attivi. Le N-nitrosammine potrebbero rappresentare un grave rischio per la nostra salute in quanto classificate come potenzialmente cancerogene per l’uomo. Con la crescente comparsa di nuove nitrosammine in diversi prodotti farmaceutici, lo scorso settembre l’EMA ha richiesto a tutte le aziende farmaceutiche di effettuare valutazioni del rischio per determinare quali impurità di nitrosammine abbiano maggiori probabilità di essere presenti nei loro prodotti farmaceutici e nei principi attivi (API) e quindi di valutarne sperimentalmente l’assenza in tutti i prodotti a rischio.

“Si tratta di un problema estremamente complesso per molteplici ragioni”, afferma il Dott. García. “Innanzitutto, i requisiti normativi riguardano tutti i medicinali per uso umano contenenti API sintetizzati chimicamente, con la loro intrinseca varietà, i complessi percorsi di sintesi, le potenziali fonti di impurità nitrosammine (inclusi eccipienti e solventi) e le dinamiche di contaminazione incrociata. A ciò si aggiunge il fatto che le autorità dell’UE hanno chiesto che l’esito delle valutazioni del rischio venga comunicato entro marzo 2020. Le aziende avranno quindi fino a 3 anni per adattare tutti i loro regimi di produzione e test per garantire che i loro prodotti non contengano livelli quantificabili di nitrosammine ( 0,03 ppm) prima di poter essere utilizzati nell’UE. Come qualsiasi chimico organico vi dirà, si tratta di un risultato notevole da ottenere in pochissimo tempo.”

Gestione delle impurità N-nitrosammine
“I nostri clienti globali si rivolgono a KYMOS con esigenze diverse”, commenta la Dott.ssa García. “Dalle richieste di test di specifiche impurezze N-nitrosammine, in particolare API, a progetti di screening più ambiziosi per il rilevamento di decine di diverse nitrosammine in un’ampia gamma di farmaci in commercio. Alcuni dei nostri clienti sembrano seguire la stessa strategia del 2017, quando l’EMA ha emesso la linea guida ICH Q3D per la limitazione dei metalli nei prodotti farmaceutici”, ricorda Lluïsa. “All’epoca KYMOS era all’altezza della sfida, integrando nuovi strumenti ICP/MS in quella che oggi è la nostra divisione Impurità Elementari. Due anni fa dovevamo gestire solo un elenco di 24 impurezze metalliche ben caratterizzate. Ora l’elenco delle nitrosammine è molto più lungo e ha limiti meno chiari, quindi un metodo generale potrebbe non essere mai abbastanza esaustivo”, afferma.

“La chiave per una strategia di successo sulle N-nitrosammine è individuare le potenziali nitrosammine con una valutazione completa del rischio, come quelle offerte dai partner come AZIERTA , e combinarla con un approccio analitico flessibile: in caso di incertezza sull’esito della rivalutazione, è opportuno avvalersi di un CRO con competenze sufficienti per adattare rapidamente i metodi di rilevamento a nuove sostanze e impurità.”

Cosa c’è di speciale nel rilevamento delle impurità N-nitrosammine
KYMOS vanta anni di esperienza nello sviluppo e nella convalida di metodi altamente sensibili e specifici per la rilevazione delle impurità, supportati da strumenti LC-MS/MS e HS-GC/MS di ultima generazione, sia presso i nostri laboratori di bioanalisi di Barcellona che presso la nostra filiale italiana Pharmaprogress.

“Disporre di due siti separati e completamente attrezzati e del know-how per caratterizzare ogni tipo di sostanza, dai volatili alle impurità genotossiche, ci dà la capacità di affrontare progetti impegnativi in tempi record”, spiega il dott. García.

Come può aiutare KYMOS
Le attuali linee guida per evitare la contaminazione da N-nitrosammina nei medicinali per uso umano combinano la valutazione iniziale del rischio con ulteriori test di conferma dei prodotti farmaceutici e degli API identificati come a rischio di formazione di N-nitrosammina. KYMOS propone due approcci alternativi per questa fase di conferma: ampio o specifico.

“Alcuni clienti richiedono lo sviluppo e la convalida di metodi specifici per le nitrosammine identificate dalla valutazione del rischio”, inizia il Dott. García, “mentre altri preferiscono uno screening più generale delle nitrosammine più comuni prima di una quantificazione più approfondita. I nostri metodi attuali comprendono da 7 a 12 N-nitrosammine e prevedono due diverse tecniche analitiche a seconda del caso, ma sempre nel rispetto dei limiti normativi di quantificazione che tra due anni saranno limitati a 0,03 ppm”.

Il futuro delle N-nitrosammine
Alla domanda sul futuro della rilevazione delle nitrosammine nei medicinali per uso umano, il dott. García è fiducioso che il picco di lavoro debba ancora arrivare.

“È innegabile che tra i nostri clienti ci sia un certo malcontento, ma molti di loro stanno appena iniziando a preparare le loro valutazioni dei rischi”, sostiene.

“Dato che tutte le valutazioni devono essere concluse e comunicate entro e non oltre il 26 marzo 2020, è molto probabile che la prossima primavera segnerà il principale aumento della domanda, ma data la scadenza ravvicinata, un periodo di grazia non è da escludere.”

Riprendendo l’esperienza precedente di KYMOS con le impurità elementari, il dott. García prevede un’evoluzione simile.

“Una volta che le autorità sanitarie riceveranno le prime valutazioni del rischio dai titolari di autorizzazioni all’immissione in commercio, dovremmo aspettarci linee guida più chiare sui prodotti a rischio, sulle potenziali fonti di contaminazione da nitrosammine e sulle misure precauzionali raccomandate. Anche la linea guida ICH Q3D sulle impurità elementari ha innescato un boom di attività, ma due anni dopo la situazione si è chiaramente stabilizzata. Si potrebbe sostenere che le N-nitrosammine siano molto più complesse e di vasta portata rispetto alle impurità metalliche e quindi la situazione potrebbe durare più a lungo”.

A questo punto il dottor García conclude con un pensiero confortante:

“Una cosa è chiara. Noi di KYMOS abbiamo una vasta esperienza interna con metodologie analitiche pertinenti, siamo completamente attrezzati con apparecchiature LC-MS/MS e HS-GC/MS all’avanguardia e, soprattutto, siamo competenti nella convalida e nello sviluppo ex novo di metodi di rilevazione delle impurezze. Quindi, indipendentemente da ciò che ci riserva il futuro, siamo certi che, insieme ai nostri fedeli clienti, supereremo la tempesta delle nitrosammine.”

Ulteriori informazioni sui servizi di test delle N-nitrosammine sono disponibili sul nostro sito web.