Nel settembre 2018, la FDA ha rivisto lo stato dei prodotti generici topici e le loro prospettive future in una conferenza di due giorni sullo sviluppo di prodotti farmaceutici generici complessi.
Un anno prima, nell’ottobre 2017, la FDA aveva tenuto un workshop sui farmaci generici dermatologici topici. Di seguito sono riportati i principali argomenti discussi durante la conferenza in merito al test di performance in vitro con cellule di Franz.
Cosa c’è nel riferimento che deve essere duplicato nel generico affinché sia realmente equivalente?
L’unica differenza tra il farmaco generico e quello di marca dovrebbe essere il prezzo ; in tal caso, il farmaco generico deve dimostrare di essere bioequivalente al farmaco di riferimento. La bioequivalenza è l’assenza di una differenza significativa nella velocità e nella misura in cui il principio attivo diventa disponibile nel sito d’azione.
Cosa prendono in considerazione gli enti regolatori nei prodotti generici?
Gli enti regolatori prendono in considerazione due aspetti: la bioequivalenza (per dimostrare che le prestazioni e il sistema fisiologico saranno gli stessi del farmaco di riferimento); e l’equivalenza farmaceutica (lo stesso profilo di sicurezza ed efficacia). La sostituibilità di un farmaco generico si basa sulla somiglianza, il criterio è la dimostrazione di un’identità condivisa con il prodotto di riferimento.
La bioequivalenza può essere dimostrata tramite uno studio clinico finale; tuttavia, non è sensibile e richiede un numero elevato di soggetti. Per i prodotti topici è difficile misurare la farmacocinetica. Il decadimento sistemico (farmacocinetica) non sempre rappresenta il sito d’azione.
Anche in caso di significativo assorbimento sistemico, non vi è alcuna garanzia che la farmacocinetica sia rilevante per l’effetto terapeutico a livello topico, a causa della complessità del prodotto. Formulazioni con la stessa composizione qualitativa possono dare origine a prodotti con funzionalità diversa.
Esiste un approccio alternativo?
Sono disponibili nuove tecnologie che forniscono approcci validi per prodotti generici topici equivalenti.
- Microdialisi
- Microperfusione a flusso aperto
- Test di rilascio in vitro (IVRT) e test di permeazione in vitro (IVPT).
L’Agenzia si impegna a sviluppare standard normativi scientificamente fondati e approfonditi. Un percorso in vitro comprende l’omogeneità Q1, Q2 e Q3. Si presume che quando un prodotto è omogeneo Q1/Q2 e presenta omogeneità Q3, sia quasi impossibile che si comporti in modo diverso. Pertanto, è probabile che sia considerato bioequivalente.
A questo proposito, negli ultimi anni diversi gruppi di ricerca hanno collaborato per studiare la bioequivalenza della crema a base di Aciclovir con metodi alternativi, dando vita a una bozza di linee guida sull’Aciclovir (FDA, rev. 2016). La metodologia e i risultati ottenuti da questi gruppi sono stati condivisi e discussi durante il workshop.
In breve, l’IVPT è un metodo sensibile, discriminante e riproducibile. Tuttavia, è necessario stabilire standard bioequivalenti e standardizzare le procedure per lo sviluppo e la convalida del metodo IVPT.
Lo studio pilota è finalizzato a determinare il numero di donatori per lo studio cardine. L’integrità cutanea deve essere dimostrata per ogni sezione cutanea; e devono essere inclusi campioni di cute provenienti da più donatori (almeno quattro repliche per donatore e gruppo di trattamento). È necessario eseguire una valutazione parallela con una terza formulazione diversa dalla RLD per dimostrare la selettività.
La durata dell’IVPT dovrebbe essere sufficiente a identificare il flusso massimo e un successivo declino del flusso nei punti temporali successivi. Una sezione cutanea di controllo non dosata da ciascun donatore dovrebbe essere inclusa nello studio cardine. Oltre a ciò, un campione pre-dose zero da ciascuna cella di diffusione.
Punti chiave dei test in vitro per gli studi di bioequivalenza:
| Radioterapia in vitro | IVPT |
| Membrana sintetica | Pelle umana |
| Dose infinita | Dose finita |
| Condizioni occluse | Condizioni non occluse |
| Tassi di rilascio | Profilo di flusso |
| Coerenza relativa | Variabilità dei donatori |
| Media alcolici | Terreni fisiologici |
| Basi dei mezzi fluidi recettoriali nella linearità e nella stabilità del farmaco | Selezione basata sulla solubilità del farmaco nel mezzo |
Appunti da ricordare:
- Attualmente vengono condotti studi clinici finali per dimostrare la bioequivalenza, ma sono lunghi e costosi.
- Le caratteristiche microstrutturali potrebbero influenzare significativamente le prestazioni della formulazione.
- L’IVPT è uno strumento eccellente per favorire la vitalità e la bioequivalenza di un prodotto.
> Scopri di più sui nostri servizi negli studi di bioequivalenza .
