I prodotti biologici e i medicinali per terapie avanzate (ATMP) stanno rivoluzionando il futuro della medicina e la loro sicurezza ed efficacia sono due priorità assolute. Un aspetto chiave di questo processo è la risposta immunitaria che possono innescare , in particolare la generazione di anticorpi neutralizzanti (NAb) . Questi anticorpi hanno un impatto importante sull’efficacia del farmaco; possono potenzialmente alterarne e persino inibirne l’azione terapeutica; pertanto, i test di immunogenicità sono un aspetto cruciale nello sviluppo di prodotti biologici e ATMP.
In questo articolo riepiloghiamo cosa sono gli anticorpi neutralizzanti , perché è importante testarli, come vengono rilevati , le attuali linee guida da seguire per il loro test e come Kymos può supportare le tue esigenze di test NAb .
Cosa sono gli anticorpi neutralizzanti?
Gli anticorpi neutralizzanti sono un tipo specifico di anticorpi anti-farmaco (ADA) . Mentre gli ADA si legano alla molecola terapeutica senza necessariamente comprometterne la funzione, i NAb bloccano l’attività biologica del farmaco, alterandone potenzialmente l’efficacia .
La loro presenza può portare a una riduzione della risposta terapeutica, al fallimento del trattamento o persino a effetti avversi, soprattutto in regimi di dosaggio a lungo termine o ripetuti. Per questi motivi, l’identificazione e la caratterizzazione degli anticorpi monoclonali (NAb) è essenziale durante lo sviluppo di farmaci .
Quando è richiesto il test NAb?
Il test NAb è in genere richiesto per qualsiasi prodotto che abbia il potenziale di indurre una risposta immunitaria , tra cui:
- Anticorpi monoclonali (mAb)
- Proteine terapeutiche come enzimi, ormoni o citochine
- Terapie geniche e terapie basate sugli oligonucleotidi
- Virus oncolitici e terapie basate su vettori virali
- Biosimilari
- Vaccini (focalizzati sulla risposta di protezione immunitaria)
La crescente complessità di queste modalità terapeutiche ha reso i test NAb più rilevanti e continueranno a crescere nei prossimi anni.
Come vengono rilevati gli anticorpi neutralizzanti?
La rilevazione degli anticorpi anti-NAb segue in genere una strategia a più fasi, inserita in un più ampio contesto di test di immunogenicità . Il processo solitamente include:
- Screening per gli ADA mediante un test di legame del ligando a ponte (ad esempio, ELISA o ECLA ). Vengono rilevati sia gli anticorpi leganti che quelli neutralizzanti, ma non differenziati in questa fase.
- Test di conferma di campioni positivi per determinare la specificità della molecola terapeutica mediante un test di legame competitivo del ligando.
- Titolazione per valutare in modo semiquantitativo la concentrazione di ADA mediante saggio di legame del ligando.
- Test NAb solo su campioni confermati ADA-positivi per determinarne l’impatto funzionale sul farmaco . In questo caso, vengono impiegati due formati generali di test per il test NAb :
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- Analisi basate sulle cellule (CBA): Questi tipi di test sono considerati il gold standard perché forniscono una valutazione quantitativa dell’inibizione funzionale dell’attività biologica del farmaco in un sistema cellulare (ad esempio, test di crescita cellulare, apoptosi o geni reporter). La loro rilevanza fisiologica li rende la scelta preferita dalla maggior parte delle agenzie di regolamentazione.
- Saggi di legame del ligando (LBA): non sono basati sulle cellule e vengono in genere utilizzati quando i CBA non sono fattibili . Gli LBA sono in genere saggi di legame competitivo e, sebbene più rapidi da eseguire, possono essere meno predittivi dell’attività neutralizzante in vivo .
Quali linee guida si applicano alla determinazione del NAb?
I test sugli anticorpi neutralizzanti sono regolamentati da quadri normativi e linee guida consolidati. I più rilevanti sono:
- FDA (2019) – Test di immunogenicità dei prodotti proteici terapeutici : raccomanda un approccio basato sul rischio e supporta le analisi di laboratorio (CBA) come metodo preferenziale . Le linee guida suggeriscono la convalida delle CBA, inclusi sensibilità, specificità e tolleranza al farmaco.
- EMA (2017) – Linee guida sulla valutazione dell’immunogenicità delle proteine terapeutiche derivate da biotecnologie : sottolinea l’importanza della determinazione degli anticorpi anti-NAb nel meccanismo d’azione del farmaco. Queste linee guida richiedono il test degli anticorpi anti-NAb se gli ADA vengono rilevati e considerati potenzialmente clinicamente rilevanti.
- ICH S6(R1) (2011) – Si concentra sulle considerazioni sull’immunogenicità preclinica e supporta la valutazione basata sul rischio nelle fasi iniziali dello sviluppo.
Conclusione: uno strumento fondamentale nello sviluppo dei prodotti biologici
La determinazione degli anticorpi anti-NAb è un passaggio fondamentale nello sviluppo e nel monitoraggio delle terapie biologiche, uno strumento che garantisce sicurezza, efficacia e coerenza terapeutica nello sviluppo di terapie biologiche . Con l’avvento di nuove terapie, come i trattamenti genici e cellulari, la comprensione e la mitigazione dell’immunogenicità sono e saranno essenziali per l’efficacia dei farmaci e la sicurezza dei pazienti .
Integrare una solida strategia di immunogenicità nelle prime fasi dello sviluppo (e perfezionarla nelle fasi successive) può ridurre significativamente il rischio di fallimenti in fase avanzata, accelerare il time-to-market e supportare l’approvazione normativa . Per questo motivo, avere un partner di fiducia è fondamentale.
In che modo Kymos può supportare i tuoi studi sull’immunogenicità?
Presso Kymos Group offriamo un supporto completo per i test di immunogenicità in tutte le fasi di sviluppo , dalle prime fasi di ricerca e sviluppo alle fasi cliniche cruciali. Con l'apertura del nostro nuovo laboratorio di analisi cellulari GLP in Germania , abbiamo ampliato significativamente le nostre capacità nel settore biologico, tra cui:
- Profilo di immunogenicità completo:
- Anticorpi anti-farmaco leganti ( ADA )
- Anticorpi neutralizzanti ( NAb )
- Competenza in :
- Anticorpi monoclonali innovativi
- Biosimilari
- Peptidi terapeutici
- Oligonucleotidi
- Vettori virali e virus oncolitici
I nostri team in Germania e Spagna possono supportare l’implementazione del metodo, la convalida o lo sviluppo completo del test da zero , il tutto in linea con le linee guida bioanalitiche di EMA e FDA . Che il vostro studio richieda un’esplorazione mirata o la piena conformità normativa in condizioni GLP , Kymos fornisce soluzioni su misura e basate sulla scienza in tutta Europa.
Per saperne di più sui nostri servizi di immunogenicità e anticorpi neutralizzanti: https://kymos.ipanema.cat/services/pre-clinical-clinical-services/bioanalysis-immunogenicity-of-biologics-biosimilars/
Bibliografia
- Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani Food and Drug Administration Centro per la valutazione e la ricerca sui farmaci (CDER) Centro per la valutazione e la ricerca sui prodotti biologici (CBER) . Test di immunogenicità di prodotti proteici terapeutici: sviluppo e convalida di test per il rilevamento di anticorpi anti-farmaco. Linee guida per l’industria (2019) . https://www.fda.gov/media/119788/download
- Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP). Linee guida sulla valutazione dell’immunogenicità delle proteine terapeutiche (2017) . EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 Rev 1. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-immunogenicity-assessment-therapeutic-proteins-revision-1_en.pdf
- Linea guida ICH S6 (R1) – valutazione preclinica della sicurezza dei prodotti farmaceutici derivati dalla biotecnologia (2011) EMA/CHMP/ICH/731268/1998.
