Sebbene lo sviluppo di farmaci biosimilari sia stato storicamente difficile, costoso e dispendioso in termini di tempo, essi rappresentano la soluzione per migliorare l’accesso dei pazienti alle terapie biologiche salvavita. Tradizionalmente, gli studi di Fase III di conferma di efficacia e sicurezza (CES) erano considerati un requisito standard per l’approvazione, ma recentemente la situazione è cambiata.
Nel 2025, sia la Food and Drug Administration (FDA) statunitense che l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) hanno pubblicato importanti aggiornamenti, confermando che, nella maggior parte dei casi, non saranno più necessari studi di conferma di Fase III. Al contrario, solidi dati di comparabilità analitica, supportati da studi di farmacocinetica (PK) e, ove pertinente, farmacodinamica (PD), costituiranno lo standard richiesto per le domande di autorizzazione all’immissione in commercio di farmaci biosimilari.
Punti chiave
- L’EMA e la FDA non richiedono più costosi studi di fase III per l’efficacia della maggior parte dei farmaci biosimilari.
- La comparabilità analitica, gli studi PK/PD e i test di immunogenicità sono ora il fulcro dello sviluppo dei farmaci biosimilari
- Gli enti regolatori globali si stanno allineando per facilitare l’accesso dei pazienti e accelerare lo sviluppo dei biosimilari.
- Ciò crea opportunità per gli sviluppatori di ridurre costi e tempi, ma richiede analisi affidabili e una pianificazione dello sviluppo intelligente e rapida.
In questo articolo riepiloghiamo cosa comportano queste modifiche normative per gli sviluppatori di farmaci biosimilari, perché la comparabilità analitica e gli studi PK/PD sono ora al centro dell’attenzione e come Kymos Group può aiutare le aziende a orientarsi in questo nuovo percorso di sviluppo.
Il cambiamento normativo: allineamento tra EMA e FDA
Secondo la bozza del Reflection Paper dell’EMA su un approccio clinico personalizzato nello sviluppo di farmaci biosimilari , dimostrare un’elevata similarità in termini di struttura, funzione e farmacocinetica (PK) attraverso studi esaustivi consente di dedurre l’efficacia clinica. Pertanto, i dati di comparabilità per struttura, funzione e PK sono i requisiti principali per l’approvazione dei farmaci biosimilari. Gli studi di efficacia clinica comparativa (CES) sono necessari solo quando il meccanismo d’azione del composto è poco compreso o quando differenze strutturali e funzionali identificate possono influenzare gli esiti clinici.
Analogamente, la FDA ha recentemente accettato la sua prima richiesta di deroga agli studi di efficacia clinica per i biosimilari di anticorpi monoclonali. Ciò è avvenuto parallelamente alla pubblicazione delle linee guida della FDA sulla valutazione analitica comparativa e altre considerazioni relative alla qualità , che forniscono una descrizione esaustiva e dettagliata dei requisiti analitici per dimostrare la perfetta comparabilità tra un biosimilare e il suo prodotto di riferimento.
In pratica, ciò significa che gli studi CES non sono più il requisito predefinito. Le agenzie ora si aspettano che gli sviluppatori si basino su un approccio basato sulla “totalità delle prove” derivante da dati analitici, test funzionali, studi di farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) e test di immunogenicità per stabilire la biosimilarità. Oltre a EMA e FDA, anche altri enti regolatori, come l’OMS o Health Canada, stanno rivedendo le proprie linee guida per ridurre gli studi clinici non necessari, creando così un quadro globale armonizzato.
Dalla fase III all’analisi e alla farmacocinetica/farmacodinamica
Perché gli studi di fase III vengono riconsiderati
Gli studi CES di grandi dimensioni hanno storicamente richiesto molto tempo e risorse, richiedendo centinaia di pazienti, un costoso reperimento di comparatori e lunghi periodi di follow-up. Tuttavia, l’esperienza normativa dimostra che i prodotti che soddisfano gli standard di biosimilarità raramente rivelano differenze clinicamente significative nella Fase III.
Per questo motivo, il nuovo standard per lo sviluppo dei biosimilari è costituito da:
Comparabilità analitica
La caratterizzazione fisico-chimica e funzionale completa è fondamentale. Gli sviluppatori devono:
- Valutare la struttura primaria e quaternaria, le modifiche post-traduzionali e le varianti correlate al prodotto.
- Utilizzare metodi analitici ortogonali all’avanguardia.
- Testare più lotti sia del prodotto di riferimento che del biosimilare per comprenderne la variabilità.
- Applicare un approccio basato sul rischio per identificare gli attributi critici della qualità (CQA) e collegarli alle prestazioni cliniche.
Studi PK e PD
Gli studi di farmacocinetica umana rimangono essenziali, spesso concepiti come studi crossover a dose singola per confrontare l’assorbimento e l’eliminazione tra biosimilare e prodotto di riferimento. Gli endpoint di farmacocinetica farmacodinamica possono essere utilizzati se è disponibile un marcatore surrogato validato. I dati di immunogenicità vengono in genere raccolti insieme agli studi di farmacocinetica.
Valutazione dell’immunogenicità
È necessario misurare gli anticorpi anti-farmaco leganti e neutralizzanti (ADA, NAb) per escludere risposte immunitarie che potrebbero influire sull’efficacia o sulla sicurezza. Le attuali linee guida raccomandano un approccio a più livelli: screening per gli anticorpi leganti, test di conferma e caratterizzazione dell’attività neutralizzante quando necessario.
Insieme, queste tre parti forniscono la “totalità delle prove” necessarie per dimostrare la biosimilarità senza la necessità di ampi studi di efficacia.
Cosa significa questo per gli sviluppatori di farmaci biosimilari
Questo cambiamento normativo apre nuove porte e offre opportunità agli sviluppatori di farmaci biosimilari, ma aumenta anche le aspettative in alcuni ambiti. Da un lato, l’abbandono degli studi obbligatori di Fase III accelererà gli sviluppi e amplierà la partecipazione al mercato dei biosimilari. Dall’altro, crea maggiori aspettative analitiche, un’attenta pianificazione e uno stretto allineamento con le agenzie regolatorie.
Opportunità
- Costi inferiori e tempi più rapidi: l’eliminazione degli studi di fase III può ridurre lo sviluppo di diversi anni.
- Maggiore partecipazione al mercato: le aziende biofarmaceutiche di piccole e medie dimensioni possono ora competere nel settore dei farmaci biosimilari.
- Chiarezza normativa: l’armonizzazione delle linee guida globali consente un percorso di sviluppo più prevedibile.
- Precedenti concreti: diversi biosimilari recenti sono già stati approvati senza studi di fase III, il che dimostra che i percorsi semplificati non sono solo teorici, ma sono già in fase di attuazione da parte degli enti regolatori.
Nuove richieste
- Standard analitici più elevati: sono obbligatori metodi sensibili e ortogonali e valutazioni complete dei rischi.
- Pianificazione anticipata: si raccomanda di concordare preventivamente un protocollo di valutazione della similarità prima di iniziare gli studi fondamentali.
- Controlli di produzione rigorosi: la coerenza dei lotti commerciali è fondamentale per supportare le affermazioni di similarità.
- Coinvolgimento normativo: si raccomandano incontri di consulenza scientifica tempestivi con EMA o FDA per allineare i progetti di studio ed evitare sorprese.
Quando la fase III potrebbe essere ancora necessaria
Sebbene l’aspettativa predefinita sia ora “nessuna CES”, esistono ancora situazioni in cui potrebbero essere richiesti studi clinici di efficacia. Gli studi di Fase III potrebbero essere ancora necessari per prodotti con meccanismi d’azione poco chiari o complessi, o nei casi in cui i dati analitici e i test funzionali non siano sufficientemente predittivi delle prestazioni cliniche. Analogamente, segnali di immunogenicità inattesi durante gli studi di farmacocinetica potrebbero richiedere ulteriori dati di efficacia e sicurezza.
Come può aiutarti Kymos Group
Kymos Group offre una gamma completa di servizi per supportare gli sviluppatori di farmaci biosimilari in questa nuova situazione normativa:
- Comparabilità analitica: caratterizzazione completa delle CMC, inclusi test fisico-chimici, funzionali e di potenza in conformità alle GMP. Scopri di più sui nostri servizi di analisi delle CMC.
- Bioanalisi e studi farmacocinetici: test farmacocinetici e di immunogenicità (ADA, NAb) conformi alle GLP dai nostri laboratori in Spagna e Germania. Esplora le nostre capacità di test di immunogenicità.
- Soluzioni integrate: le partnership con unità cliniche specializzate ci consentono di fornire studi PK/PD completi, combinando l’esecuzione clinica con la bioanalisi interna.
- Competenza normativa: i nostri team progettano studi adatti allo scopo, in linea con le linee guida EMA, FDA e ICH, garantendo che i risultati siano pronti per la presentazione.
Conclusioni
Il mercato dei biosimilari si è evoluto rapidamente negli ultimi anni e questo cambiamento segna un cambio di paradigma nel loro sviluppo. Riducendo l’importanza dei grandi studi di Fase III, le agenzie stanno enfatizzando un approccio basato sulla scienza e incentrato sull’efficienza, che si concentra su analisi affidabili e una pianificazione intelligente dello sviluppo.
Questo nuovo ambiente biosimilare offre opportunità per gli sviluppatori e sottolinea l’importanza di affidarsi a partner analitici affidabili come Kymos. I nostri laboratori europei offrono comparabilità analitica end-to-end, bioanalisi e capacità di farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD), soddisfacendo gli standard richiesti.
Insieme, questi punti di forza ci mettono nella posizione di aiutare gli sviluppatori di farmaci biosimilari che devono soddisfare nuove aspettative e ridurre i tempi di commercializzazione, mantenendo al contempo la conformità normativa.
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