Nello sviluppo e nel rilascio sul mercato di prodotti farmaceutici, garantirne la sicurezza e l’efficacia è di fondamentale importanza. Determinare il profilo delle impurezze è fondamentale, e una parte fondamentale di tale processo è l’analisi e la valutazione delle sostanze estraibili e rilasciabili (E&L) derivanti dall’interazione tra prodotti farmaceutici e il confezionamento (sistemi di chiusura dei contenitori, CSS), i componenti di produzione e i sistemi di somministrazione del farmaco.
In questo articolo esploriamo cosa sono gli estraibili e i rilasciabili e le loro differenze, come eseguiamo gli studi E&L presso Kymos e forniamo una panoramica della sua attuale situazione normativa e del futuro ICH Q3E previsto per il 2024-2025.
Cosa sono le sostanze estraibili e rilasciabili?
Come già detto, sia gli estraibili che i lisciviabili sono impurità prodotte dalle interazioni chimiche del prodotto finale e delle parti coinvolte menzionate in precedenza, ma presentano differenze sostanziali tra loro.
Gli estraibili sono specie chimiche organiche o inorganiche che possono essere “estratte” da materiali di confezionamento, componenti di produzione o sistemi di somministrazione di farmaci utilizzando condizioni di laboratorio stressanti come solventi forti, temperature accelerate o eccessive o esposizione superficiale. Queste condizioni simulano gli scenari peggiori e le sostanze vengono caratterizzate, identificate e valutate nel loro profilo di sicurezza e tossicologia.
Le sostanze rilasciabili , invece, sono specie chimiche organiche o inorganiche che “lisciviano” o vengono rilasciate in normali condizioni di conservazione durante il normale ciclo di vita del prodotto farmaceutico. Queste sostanze rilasciabili possono influire sulla salute umana e sull’efficacia del farmaco, e i limiti di sicurezza devono essere monitorati. Mentre le sostanze estraibili rappresentano potenziali rischi, le sostanze rilasciabili sono i contaminanti effettivi a cui i pazienti possono essere esposti durante il ciclo di vita del prodotto.
Progettazione di uno studio E&L
Considerati i complessi processi coinvolti nella produzione dei moderni prodotti farmaceutici e l’elevato numero di potenziali sostanze rilasciabili, la progettazione di uno studio E&L implica un processo completo e strutturato, essenziale per garantire la sicurezza del paziente e l’efficacia del farmaco.
Questi studi comprendono due parti principali distinte (estraibili e rilasciabili), correlate e collegate. Lo studio degli estraibili identifica le impurezze che potrebbero influenzare il prodotto farmaceutico e stabilisce la base su cui verrà condotto lo studio dei rilasciabili.
La parte relativa agli estraibili dello studio E&L viene condotta individualmente su ciascun componente del confezionamento primario, eseguendo l’estrazione con solventi adeguati. A seconda del tipo di sistema di stoccaggio, il numero di componenti da analizzare varia e occorre considerare anche il confezionamento secondario e terziario. Presso Kymos Group eseguiamo l’estrazione con tecniche come il riflusso, il Soxhlet o la sonicazione e gestiamo i campioni con diversi solventi. Eseguiamo anche studi di simulazione, in cui vengono confrontati campioni freschi e scaduti del prodotto farmaceutico finito, al fine di determinare se il prodotto stesso abbia agito come solvente. Il campione viene quindi analizzato utilizzando tecniche specifiche in base al tipo di composto: volatile, semi-volatile o non volatile.
- Screening semiquantitativo per composti organici volatili e semivolatili :
- Strumentazione GC/MS con introduzione del campione tramite iniezione diretta e ionizzazione a impatto elettronico
- Strumentazione GC/MS con introduzione del campione nello spazio di testa e ionizzazione a impatto elettronico
- Database NIST per aiutare nell’identificazione
- Screening semiquantitativo per composti organici non volatili :
- Rilevatore Orbitrap LC/HRMS, HPLC/UPLC MS (ionizzazione chimica a pressione atmosferica ed elettrospray) e LC/UV-vis
- Identificazione del flusso di lavoro specifico del composto mediante analisi LC-HRMS e software Compound Discoverer
- Screening semiquantitativo per composti inorganici/elementari :
- Strumentazione ICP-MS con autocampionatori ad alta capacità
Una volta completato lo studio sugli estraibili, vengono eseguite la valutazione del rischio e la valutazione tossicologica. Questi studi determinano i composti potenzialmente pericolosi che potrebbero essere rilasciati nel prodotto finale e i relativi limiti di specifica. Nella fase dei rilasciabili, i campioni vengono analizzati per rilevare i composti identificati nel precedente studio sugli estraibili e per la valutazione del rischio e tossicologica come potenzialmente pericolosi (sviluppiamo e convalidiamo metodi per questi). Possiamo anche eseguire analisi di screening non mirate per la generazione di rilasciabili inattesi, poiché questo tipo di studi non mirati sta diventando sempre più importante, soprattutto per le forme farmaceutiche parenterali e oftalmiche.
Quest’ultimo tipo di analisi viene eseguito con metodi di screening identici a quelli utilizzati per gli estraibili, e il vantaggio principale è che non è necessario alcuno sviluppo di metodo e nessuna sostanza rilasciabile verrà trascurata, poiché verrà eseguito lo screening per qualsiasi potenziale sostanza rilasciabile. Kymos Group è in grado di adattarsi al profilo di rischio del prodotto farmaceutico e supporta il cliente nella scelta di una strategia mirata o non mirata per le sostanze rilasciabili.
Il futuro dell’analisi E&L: linee guida ICH Q3E
Sebbene gli studi E&L siano eseguiti e richiesti nei prodotti farmaceutici, attualmente non esiste una linea guida ICH specifica per le sostanze estraibili e rilasciabili. Sebbene esistano linee guida che affrontano altre impurezze rilevanti (ICH M7, ICH Q3C e ICH Q3D), è necessario un documento armonizzato incentrato sui test E&L, sulle valutazioni del rischio e sui limiti di sicurezza.
Per rispondere a questa mancanza di un quadro strutturato, il comitato di esperti dell’ICH ha preparato una nuova bozza di linee guida che si concentrerà specificamente sulle sostanze estraibili e rilasciabili e la cui pubblicazione è prevista tra il 2024 e il 2025.
Questa nuova linea guida denominata ICH Q3E valuterà i seguenti punti:
- Strategie di controllo: sviluppare principi basati sulla scienza e sul rischio per strategie e studi di controllo E&L nei sistemi di chiusura dei contenitori, nei sistemi di produzione e nei dispositivi di somministrazione dei farmaci.
- Soglie armonizzate: soglie standardizzate e a prova di futuro per la segnalazione e l’identificazione di E&L e sostanze rilasciabili qualificate.
- Limiti di sicurezza: stabilire limiti di sicurezza in base alla via di somministrazione, all’indicazione del farmaco e all’esposizione del paziente.
- Opzioni di mitigazione : valutare ulteriori opzioni per mitigare e controllare le sostanze rilasciabili derivate dal processo.
- Allineamento con le linee guida esistenti: utilizzare i principi esistenti per allineare Q3E alle attuali linee guida ICH sulle impurità (Q3A-D, M7) e agli standard nazionali e regionali.
Conclusioni
L’analisi E&L è una componente essenziale per garantire la sicurezza e l’efficacia dei prodotti farmaceutici. In Kymos Group, ci impegniamo a fornire studi E&L di alta qualità per supportare i nostri clienti nel soddisfare i requisiti normativi e salvaguardare la salute dei pazienti.
Con l’imminente pubblicazione della linea guida ICH Q3E, il settore trarrà vantaggio da un quadro armonizzato che migliora l’affidabilità e la coerenza delle analisi E&L, ma avrà anche bisogno di un partner affidabile che rispetti questi nuovi requisiti normativi.
Se hai bisogno di assistenza per i tuoi progetti su sostanze estraibili e lisciviabili, contattaci o inviaci un’e-mail a commercial@kymos.com per saperne di più sui nostri servizi.
