La caractérisation des impuretés inconnues présentes dans les substances et produits pharmaceutiques est une étape essentielle du processus d’autorisation de mise sur le marché. Conformément aux lignes directrices de l’ICH, si l’estimation révèle une teneur en impuretés supérieure à 0,1 %, celles-ci doivent être identifiées et caractérisées afin de garantir la conformité à toutes les exigences réglementaires. Ce processus est également appelé profilage des impuretés .
Le présent article se concentre sur ce processus, en fournissant davantage de contexte sur les impuretés et en détaillant les techniques et les équipements utilisés par le groupe Kymos pour les traiter.
Comprendre les impuretés et leur classification
Selon la définition de l’OMS, une impureté est « tout composant présent dans la substance médicamenteuse ou le produit fini qui n’est ni le produit désiré, ni une substance apparentée au produit, ni un excipient, y compris les composants tampons. Elle peut être liée au procédé ou au produit ».
L’origine de ces impuretés peut donc être attribuée à différentes phases du processus de synthèse de la substance médicamenteuse. Elles peuvent provenir des matières premières, être produites lors de la fabrication, se former lors de la dégradation survenue pendant le stockage et le transport, ou encore être présentes dans les solvants utilisés pendant la fabrication.
Classification des impuretés dans les substances médicamenteuses
En combinant la source, la composition et la sécurité biologique, l’ICH a établi une classification majeure des impuretés dans les substances médicamenteuses :
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Impuretés organiques :
Ces substances peuvent être découvertes lors de la fabrication ou créées pendant le stockage. Elles peuvent être identifiées ou non. Il s’agit notamment des matières premières, des sous-produits, des intermédiaires, des produits de dégradation, des réactifs, des ligands et des catalyseurs.
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Impuretés inorganiques :
Ces résidus, issus du processus de fabrication, sont généralement connus et identifiés. Il s’agit notamment de réactifs, de ligands, de catalyseurs, de métaux lourds ou autres métaux résiduels , de sels inorganiques et d’autres matériaux comme les adjuvants de filtration ou le charbon actif.
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Solvants résiduels :
Issus du processus de fabrication et classés selon leur risque potentiel pour la santé humaine ou animale. En savoir plus sur la norme VICH GL18 (R2) et les solvants résiduels.
Lignes directrices relatives au contrôle des impuretés et à leur caractérisation
Comme indiqué précédemment, les lignes directrices ICH exigent que toute impureté inconnue présente dans la nouvelle substance médicamenteuse à une concentration supérieure à 0,1 % soit caractérisée. Si leur concentration dépasse ce seuil, elles doivent être identifiées et spécifiées individuellement dans le cahier des charges.
À l’inverse, si la teneur en impuretés est inférieure à cette limite, leur identification est généralement inutile, sauf dans les situations où le risque potentiel est jugé exceptionnellement élevé.
Il convient de noter que les lignes directrices de l’ICH exigent que les produits de dégradation détectés lors des études de stabilité du médicament soient également identifiés s’ils présentent un niveau supérieur aux seuils d’identification. Ces limites sont définies dans la directive ICH Q3A (R2).
Techniques utilisées pour le profilage des impuretés
Pour identifier les impuretés et les produits de dégradation, différentes méthodes peuvent être employées. L’approche classique consiste à vérifier les temps de rétention des analytes inconnus par rapport à leurs étalons à l’aide d’une méthode établie, généralement par ajout d’étalons.
Lorsqu’un pic dépasse le seuil d’identification, il est marqué pour identification et élucidation structurale. Chez Kymos Group, ce processus est généralement réalisé par UPLC ou HPLC.
Bien que cette méthode ait été la méthode conventionnelle pendant de nombreuses années, nous utilisons principalement des techniques couplées car elles sont plus rapides et plus faciles à utiliser lorsqu’il faut caractériser plusieurs impuretés dans un seul échantillon.
Elles sont également privilégiées car elles permettent d’éviter les problèmes potentiels liés à la formation d’impuretés instables ou à la possibilité d’une réaction secondaire pendant le traitement.
Pour ces raisons précises, nous avons opté pour l’utilisation de la LC-MS car elle a le potentiel de fournir des informations structurelles quasi claires sur l’analyte inconnu, et plus particulièrement du spectromètre de masse Orbitrap.
Capacité et nouvelles installations du groupe Kymos
En réponse à la croissance soutenue de nos activités tout au long de l’année 2023, et plus particulièrement pour répondre aux besoins de nos clients en matière d’analyse et de contrôle des impuretés, nous avons récemment agrandi notre site en Italie avec de toutes nouvelles installations.
Ce nouveau bâtiment a une superficie trois fois supérieure à celle de l’ancienne usine et comprend trois nouveaux laboratoires conçus selon l’ approche « lean lab ».
Cet investissement stratégique permettra non seulement d’accroître considérablement notre capacité d’analyse des impuretés, mais aussi d’élargir notre gamme de services en matière de recherche, de développement et de contrôle de la qualité des produits biopharmaceutiques.
Les nouveaux laboratoires ont déjà reçu l’agrément de l’AIFA (Agence italienne du médicament) suite à un audit physique approfondi des installations, et nous sommes prêts à apporter notre aide pour tous les projets qui se présenteront.
Si vous avez besoin d’aide pour la caractérisation de vos impuretés ou pour toute étude CMC ou bioanalytique, n’hésitez pas à nous contacter ou à nous envoyer un courriel à commercial@kymos.com
