L’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) a franchi une étape importante pour lutter contre les risques mutagènes et cancérogènes associés aux impuretés nitrosaminergiques (NDSRI). En août dernier, la FDA a publié un cadre
Les nitrosamines, et notamment les ISRS, suscitent une préoccupation croissante dans l’industrie pharmaceutique en raison de leurs risques potentiels pour la santé. Ces impuretés peuvent se former dans les médicaments et les principes actifs contenant des amines secondaires ou des diméthylamines tertiaires. L’approche proactive de la FDA vise à atténuer les risques associés aux ISRS et à garantir la sécurité des médicaments.
Recommandations définitives de la FDA sur les ISRS
Ce récent guide à l’intention de l’industrie (GFI), intitulé « Limites d’apport acceptables recommandées pour les impuretés liées aux substances médicamenteuses nitrosamines (ISND) », constitue une avancée majeure. Il s’applique à un large éventail de produits pharmaceutiques, notamment les principes actifs pharmaceutiques (API), les médicaments en vente libre et les médicaments sur ordonnance. Il propose une méthodologie structurée pour déterminer les limites d’apport acceptable et prédire la catégorisation du potentiel cancérogène.
Comme nous l’avons déjà indiqué, cette approche pour traiter les impuretés de nitrosamines est parfaitement conforme aux directives de l’Agence européenne des médicaments (EMA) et garantit une cohérence et une coordination mondiales dans l’atténuation des risques associés aux ISRS, contribuant ainsi à la sécurité des patients à l’échelle internationale.
Une stratégie d’atténuation en trois étapes
Ces lignes directrices décrivent une stratégie d’atténuation en trois étapes que la FDA attend des fabricants et des demandeurs lors de l’évaluation des ISRS :
- Effectuer des évaluations des risques liés aux nitrosamines dans les principes actifs pharmaceutiques et les médicaments.
- Effectuer des tests de confirmation si des risques sont identifiés.
- Signalez les modifications mises en œuvre pour empêcher la présence de ces impuretés dans les API et les produits pharmaceutiques dans les demandes d’autorisation de mise sur le marché (AMM) approuvées et en attente, ainsi que dans les demandes abrégées d’AMM (ANDA).
Prédiction du potentiel cancérogène et des limites de l’IA
Ces recommandations proposent une méthodologie utilisant la catégorisation de la cancérogénicité prédite pour attribuer des limites d’apport adéquat (LA) recommandées aux ISRS. Cette approche est conforme à la directive ICH M7(R2), qui met l’accent sur l’utilisation des concepts de relations structure-activité (RSA). Les LA sont fixées de manière à correspondre approximativement à une augmentation du risque de cancer d’un cas supplémentaire pour 100 000 personnes au cours de leur vie. Le tableau 1 de ces recommandations présente les catégories de cancérogénicité prédite et les LA recommandées associées, allant de 26,5 ng/jour (contre 18 ng/jour dans la directive de l’EMA) à 1 500 ng/jour.
La FDA reconnaît également le défi que représente le manque de données spécifiques à chaque composé pour les ISRS. Ce manque de données a conduit les demandeurs à mener des études inutiles, voire à retirer des médicaments du marché. Des pénuries de médicaments en ont résulté, affectant l’accès des patients aux traitements. C’est pourquoi ce guide aborde ces difficultés et vise à trouver un équilibre entre les évaluations de sécurité et la continuité de l’approvisionnement en médicaments.
Obligations et échéanciers de l’industrie
Les recommandations de la FDA définissent des obligations spécifiques pour les fabricants de produits pharmaceutiques. Les fabricants de produits approuvés sont tenus d’évaluer les risques liés aux nitrosamines dans les trois mois suivant la publication des recommandations (août 2023) et il est recommandé de finaliser ces évaluations avant le 1er novembre 2023.
De plus, les fabricants et les demandeurs doivent s’assurer que tous les ISRS présents dans leurs produits pharmaceutiques respectent les limites d’IA recommandées par la FDA et les catégories de puissance cancérogène correspondantes d’ici le 1er août 2025.
Une page web dédiée aux mises à jour en temps réel
Outre un démarrage prometteur incluant près de 250 limites d’apport recommandées dans ses recommandations, la FDA a également lancé une page web dédiée fournissant des informations en temps réel sur les limites d’apport acceptables pour les ISRS susceptibles de se former dans les médicaments à usage humain. L’agence prévoit de mettre à jour régulièrement ces informations, garantissant ainsi aux parties prenantes l’accès aux données les plus récentes.
Conclusion
Les recommandations finales de la FDA concernant les impuretés de nitrosamines constituent une étape importante dans la démarche de l’industrie pharmaceutique visant à améliorer la sécurité et la prise en charge des patients. En s’attaquant aux problèmes liés aux ISRS et en fixant des limites d’indice d’activité (IA), la FDA et l’EMA prennent des mesures significatives pour protéger la santé publique. Les fabricants de produits pharmaceutiques, en collaboration avec les autorités réglementaires, sont désormais en mesure de s’adapter à ces changements et de fournir des médicaments sûrs et efficaces aux patients du monde entier.
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