« Faites face à l’incertitude liée aux nitrosamines grâce à un CRO analytique flexible et une évaluation complète des risques »
Dr Lluisa García, Kymos Pharma Services
La découverte d’impuretés de N-nitrosamine dans les sartans, médicaments contre l’hypertension, a suscité une vive attention. Nous expliquons l’origine de cette situation et interviewons notre experte, le Dr Lluïsa García, docteur en chimie organique, cofondatrice et directrice des opérations de KYMOS, sur les préoccupations actuelles et les solutions possibles.
« Nous sommes confrontés à un défi mondial, mais KYMOS a toujours su développer de nouvelles méthodes analytiques, des unités de services et même des départements entiers pour répondre aux besoins soudains et imprévus du marché biopharmaceutique », explique le Dr García. « En tant qu’organisme de recherche sous contrat (CRO), il est de notre devoir de rester à la pointe de l’innovation et, heureusement, nous bénéficions de 20 ans d’expérience interne en LC-MS/MS avec source APCI et en HS-GC/MS, deux techniques recommandées par l’EMA et la FDA pour la quantification des nitrosamines. »
Contexte des impuretés de N-nitrosamine
Plusieurs impuretés de N-nitrosamines ont été détectées dans des médicaments contre l’hypertension artérielle, connus sous le nom de « sartans », en juin 2018. Plus récemment, des impuretés de N-nitrosamines ont également été retrouvées dans des lots de ranitidine, un médicament utilisé pour traiter les ulcères d’estomac, ainsi que dans d’autres substances médicamenteuses. Les N-nitrosamines peuvent présenter un risque sérieux pour la santé, car elles sont classées comme potentiellement cancérogènes pour l’homme. Face à l’apparition croissante de nouvelles nitrosamines dans différents médicaments, l’EMA a demandé en septembre dernier à toutes les entreprises pharmaceutiques de réaliser des évaluations des risques afin de déterminer quelles impuretés de nitrosamines sont les plus susceptibles d’apparaître dans leurs médicaments et leurs principes actifs, puis d’évaluer expérimentalement leur absence dans tous les produits à risque.
« Il s’agit d’un problème extrêmement complexe pour de multiples raisons », affirme le Dr García. « Tout d’abord, les exigences réglementaires concernent tous les médicaments à usage humain contenant des principes actifs pharmaceutiques (API) de synthèse chimique, avec leur variété intrinsèque, leurs voies de synthèse complexes, les sources potentielles d’impuretés de nitrosamines (y compris les excipients et les solvants) et la dynamique de contamination croisée. De plus, les autorités de l’UE ont demandé que les résultats des évaluations des risques soient communiqués d’ici mars 2020. Les entreprises auront alors jusqu’à trois ans pour adapter tous leurs processus de fabrication et de contrôle afin de garantir définitivement que leurs produits ne contiennent aucun niveau quantifiable de nitrosamines.
Gestion des impuretés de N-nitrosamines
« Nos clients internationaux s’adressent à KYMOS avec des besoins variés », commente le Dr García.
« La clé d’une stratégie réussie en matière de N-nitrosamines réside dans l’identification précise des nitrosamines potentielles grâce à une évaluation complète des risques, comme celles proposées par des partenaires tels qu’AZIERTA , et dans l’association de cette évaluation à une approche analytique flexible : en cas de doute sur le résultat de votre réévaluation, faites appel à un CRO possédant l’expertise suffisante pour adapter rapidement les méthodes de détection aux nouvelles substances et impuretés. »
Qu’est-ce qui rend la détection des impuretés de N-nitrosamine si particulière ?
KYMOS possède des années d’expérience dans le développement et la validation de méthodes très sensibles et très spécifiques pour la détection des impuretés, complétées par des instruments LC-MS/MS et HS-GC/MS de dernière génération, à la fois dans nos laboratoires de bioanalyse à Barcelone et dans notre filiale italienne Pharmaprogress.
« Le fait de disposer de deux sites distincts et entièrement équipés, ainsi que du savoir-faire nécessaire pour caractériser toutes sortes de substances, des composés volatils aux impuretés génotoxiques, nous donne la capacité de relever des défis ambitieux en un temps record », explique le Dr García.
Comment KYMOS peut-il vous aider ?
Les recommandations actuelles visant à éviter la contamination des médicaments à usage humain par les N-nitrosamines associent une évaluation initiale des risques à des tests de confirmation complémentaires sur les médicaments et les principes actifs identifiés comme présentant un risque de formation de N-nitrosamines. KYMOS propose deux approches alternatives pour cette étape de confirmation : une approche générale ou une approche spécifique.
« Certains clients demandent le développement et la validation de méthodes spécifiques pour les nitrosamines identifiées par l’évaluation des risques », explique le Dr García, « tandis que d’autres privilégient un dépistage plus général des nitrosamines les plus courantes avant une quantification plus approfondie. Nos méthodes actuelles couvrent de 7 à 12 N-nitrosamines et font appel à deux techniques analytiques différentes selon les cas, mais toujours dans le respect des limites réglementaires de quantification qui, d’ici deux ans, seront inférieures à 0,03 ppm. »
L’avenir des N-nitrosamines
Interrogé sur l’avenir de la détection des nitrosamines dans les médicaments à usage humain, le Dr García se dit confiant que le pic de charge de travail est encore à venir.
« Il règne indéniablement un certain malaise parmi nos clients, mais beaucoup d’entre eux commencent tout juste à préparer leurs évaluations des risques », affirme-t-elle.
« Étant donné que toutes les évaluations doivent être conclues et faire l’objet d’un rapport au plus tard le 26 mars 2020, il est fort probable que le printemps prochain marquera le pic de la demande, mais compte tenu de l’échéance serrée, un délai supplémentaire n’est pas à exclure. »
Se référant à l’expérience antérieure de KYMOS avec les impuretés élémentaires, le Dr García prévoit une évolution similaire.
« Dès réception des premières évaluations des risques des titulaires d’autorisation de mise sur le marché, les autorités sanitaires devraient publier des lignes directrices plus claires concernant les produits à risque, les sources potentielles de contamination par les nitrosamines et les mesures de précaution recommandées. La directive ICH Q3D relative aux impuretés élémentaires a également suscité un vif intérêt, mais deux ans plus tard, la situation s’est nettement stabilisée. On pourrait toutefois affirmer que les N-nitrosamines sont bien plus problématiques et ont une portée bien plus vaste que les impuretés métalliques ; par conséquent, la situation pourrait perdurer. »
Le Dr García conclut sur une note réconfortante :
« Une chose est sûre : chez KYMOS, nous possédons une vaste expérience interne en matière de méthodologie analytique, nous sommes équipés d’appareils LC-MS/MS et HS-GC/MS de pointe et, surtout, nous maîtrisons la validation et le développement de méthodes de détection des impuretés. Ainsi, quoi que l’avenir nous réserve, nous sommes certains qu’avec nos fidèles clients, nous surmonterons la crise des nitrosamines. »
Vous trouverez plus d’informations sur nos services d’analyse des N-nitrosamines sur notre site web.
