Bien que le développement des biosimilaires ait toujours été complexe, coûteux et long, il représente une solution pour améliorer l’accès des patients aux biothérapies vitales. Traditionnellement, les études comparatives d’efficacité et de sécurité de phase III étaient considérées comme une condition d’autorisation, mais cette exigence a récemment évolué.
En 2025, la FDA (Food and Drug Administration) américaine et l’EMA (Agence européenne des médicaments) ont publié d’importantes mises à jour confirmant que, dans la plupart des cas, les essais de phase III de confirmation ne seront plus requis. Désormais, des données robustes de comparabilité analytique, étayées par des études pharmacocinétiques (PK) et, le cas échéant, pharmacodynamiques (PD), constitueront la norme exigée pour les demandes d’autorisation de mise sur le marché des biosimilaires.
Points clés à retenir
- L’EMA et la FDA n’exigent plus d’essais d’efficacité de phase III coûteux pour la plupart des biosimilaires.
- La comparabilité analytique, les études PK/PD et les tests d’immunogénicité sont désormais au cœur du développement des biosimilaires.
- Les organismes de réglementation internationaux s’unissent pour faciliter l’accès des patients et accélérer le développement des biosimilaires.
- Cela offre aux développeurs la possibilité de réduire les coûts et les délais, mais exige des analyses robustes et une planification du développement plus intelligente et plus rapide.
Dans cet article, nous récapitulons ce que ces changements réglementaires signifient pour les développeurs de biosimilaires, pourquoi la comparabilité analytique et les études PK/PD sont désormais au centre des préoccupations, et comment Kymos Group peut aider les entreprises à s’orienter sur cette nouvelle voie de développement.
Changement réglementaire : harmonisation de l’EMA et de la FDA
Selon le projet de document de réflexion de l’EMA sur une approche clinique adaptée au développement des biosimilaires , la démonstration d’une forte similarité de structure, de fonction et de pharmacocinétique (PK) par des études exhaustives permet de déduire l’efficacité clinique. Par conséquent, les données de comparabilité de structure, de fonction et de PK constituent les principales exigences pour l’approbation d’un biosimilaire. Les études comparatives d’efficacité clinique (ECEC) ne sont nécessaires que lorsque le mécanisme d’action du composé est mal compris ou lorsque des différences structurelles et fonctionnelles identifiées peuvent affecter les résultats cliniques.
De même, la FDA a récemment accepté sa toute première demande de dispense d’études d’efficacité clinique pour les biosimilaires d’anticorps monoclonaux. Cette décision a été prise simultanément à la publication par la FDA de ses lignes directrices sur l’évaluation analytique comparative et autres considérations relatives à la qualité , qui fournissent une description exhaustive et détaillée des exigences analytiques permettant de démontrer une comparabilité parfaite entre un biosimilaire et son produit de référence.
Concrètement, cela signifie que les études CES ne sont plus la norme. Désormais, les agences exigent des développeurs qu’ils s’appuient sur une approche globale des données probantes, incluant les données analytiques, les essais fonctionnels, les études PK/PD et les tests d’immunogénicité, afin d’établir la biosimilarité. Outre l’EMA et la FDA, d’autres organismes de réglementation, comme l’OMS ou Santé Canada, revoient également leurs lignes directrices pour réduire les essais cliniques inutiles, contribuant ainsi à l’élaboration d’un cadre mondial harmonisé.
De la phase III à l’analyse et à la pharmacocinétique/pharmacodynamique
Pourquoi les études de phase III sont-elles réexaminées ?
Les études CES de grande envergure ont toujours été exigeantes en temps et en ressources, nécessitant des centaines de patients, un approvisionnement coûteux en comparateurs et de longues périodes de suivi. Or, l’expérience réglementaire montre que les produits répondant aux normes de biosimilarité révèlent rarement des différences cliniquement significatives en phase III.
C’est pourquoi la nouvelle norme pour le développement des biosimilaires est définie par :
Comparabilité analytique
Une caractérisation physico-chimique et fonctionnelle complète est essentielle. Les développeurs doivent :
- Évaluer la structure primaire à quaternaire, les modifications post-traductionnelles et les variantes liées au produit.
- Utiliser des méthodes analytiques orthogonales et de pointe.
- Tester plusieurs lots du produit de référence et du biosimilaire afin de comprendre la variabilité.
- Appliquer une approche basée sur les risques pour identifier les attributs de qualité critiques (AQC) et les relier à la performance clinique.
Études PK et PD
Les études pharmacocinétiques chez l’humain demeurent essentielles et sont souvent conçues comme des études croisées à dose unique afin de comparer l’absorption et l’élimination entre le biosimilaire et le produit de référence. Les critères d’évaluation pharmacodynamiques peuvent être utilisés si un marqueur de substitution validé est disponible. Les données d’immunogénicité sont généralement recueillies en parallèle des données pharmacocinétiques.
Évaluation de l’immunogénicité
Il est indispensable de mesurer les anticorps anti-médicament (ADA) liants et neutralisants afin d’exclure toute réponse immunitaire susceptible d’affecter l’efficacité ou la sécurité du traitement. Les recommandations actuelles préconisent une approche par étapes : dépistage des anticorps liants, tests de confirmation et, le cas échéant, caractérisation de l’activité neutralisante.
Ensemble, ces trois éléments constituent « l’ensemble des preuves » nécessaires pour démontrer la biosimilarité sans avoir recours à des essais d’efficacité à grande échelle.
Quelles sont les conséquences pour les développeurs de biosimilaires ?
Cette évolution réglementaire ouvre de nouvelles perspectives et offre des opportunités aux développeurs de biosimilaires, tout en renforçant les attentes dans certains domaines. D’une part, la suppression des essais de phase III obligatoires accélérera le développement et élargira la participation au marché des biosimilaires. D’autre part, elle engendrera des exigences analytiques plus élevées, une planification rigoureuse et une collaboration étroite avec les autorités réglementaires.
Opportunités
- Des coûts réduits et des délais plus courts : l’élimination des études de phase III peut réduire le développement de plusieurs années.
- Participation accrue au marché : les petites et moyennes entreprises biopharmaceutiques peuvent désormais être compétitives sur le marché des biosimilaires.
- Clarté réglementaire : L’harmonisation des lignes directrices mondiales permet un développement plus prévisible.
- Exemples concrets : plusieurs biosimilaires récents ont déjà été approuvés sans essais de phase III, ce qui montre que les procédures simplifiées ne sont pas seulement théoriques, mais déjà mises en œuvre par les organismes de réglementation.
Nouvelles exigences
- Des normes analytiques plus élevées : des méthodes sensibles et orthogonales ainsi que des évaluations complètes des risques sont obligatoires.
- Planification préliminaire : Il est recommandé d’établir au préalable un protocole d’évaluation des similitudes avant d’entamer les études pivots.
- Des contrôles de fabrication rigoureux : la constance des lots commerciaux est essentielle pour étayer les allégations de similarité.
- Engagement réglementaire : Il est recommandé de tenir des réunions de conseil scientifique précoces avec l’EMA ou la FDA afin de s’aligner sur les protocoles d’étude et d’éviter les surprises.
Quand la phase III peut encore être nécessaire
Bien que l’exigence par défaut soit désormais l’absence de CES, des essais d’efficacité clinique peuvent être demandés dans certaines situations. Des études de phase III peuvent encore être nécessaires pour les produits dont le mécanisme d’action est complexe ou mal défini, ou lorsque les données analytiques et les tests fonctionnels ne permettent pas de prédire suffisamment l’efficacité clinique. De même, des signaux d’immunogénicité inattendus observés lors d’études pharmacocinétiques peuvent également nécessiter des données supplémentaires d’efficacité et de sécurité.
Comment le groupe Kymos peut vous aider
Le groupe Kymos propose une gamme complète de services pour accompagner les développeurs de biosimilaires dans ce nouveau contexte réglementaire :
- Comparabilité analytique : Caractérisation CMC complète, incluant des analyses physico-chimiques, fonctionnelles et de puissance conformes aux BPF. En savoir plus sur nos services d’analyse CMC
- Bioanalyse et études pharmacocinétiques : Tests pharmacocinétiques et d’immunogénicité (ADA, NAb) conformes aux BPL, réalisés dans nos laboratoires en Espagne et en Allemagne. Découvrez nos capacités en matière de tests d’immunogénicité.
- Solutions intégrées : Nos partenariats avec des unités cliniques spécialisées nous permettent de réaliser des études PK/PD complètes, combinant l’exécution clinique et la bioanalyse interne.
- Expertise réglementaire : Nos équipes conçoivent des études sur mesure conformes aux directives de l’EMA, de la FDA et de l’ICH, garantissant ainsi que vos résultats soient prêts à être soumis.
Conclusions
Le marché des biosimilaires a connu une évolution rapide ces dernières années, et ce changement marque une rupture majeure dans leur développement. En réduisant l’importance des essais de phase III à grande échelle, les agences privilégient une approche scientifique et axée sur l’efficacité, privilégiant des analyses robustes et une planification du développement optimisée.
Ce nouvel environnement des biosimilaires offre des opportunités aux développeurs et souligne l’importance de s’appuyer sur des partenaires analytiques de confiance tels que Kymos. Nos laboratoires européens proposent une gamme complète de services d’analyse comparative, de bioanalyse et de pharmacocinétique/pharmacodynamique, répondant aux normes requises.
Ensemble, ces atouts nous permettent d’aider les développeurs de biosimilaires qui doivent répondre à de nouvelles attentes et réduire leur délai de mise sur le marché tout en respectant la réglementation.
Contactez-nous dès aujourd’hui pour discuter de la manière dont nous pouvons soutenir votre programme de biosimilaires et vous aider à tirer parti des dernières mises à jour réglementaires.
