En septembre 2018, la FDA a révisé le statut des produits génériques topiques et leurs perspectives d’avenir lors d’un atelier de deux jours sur le développement de médicaments génériques complexes.
Un an auparavant, en octobre 2017, la FDA avait organisé un atelier sur les médicaments génériques topiques en dermatologie. Vous trouverez ci-dessous les principaux points abordés lors de cette conférence concernant les tests de performance in vitro sur cellules de Franz.
Qu’est-ce qui, dans la référence, justifie de la reproduire dans le générique pour qu’elle soit véritablement équivalente ?
La seule différence entre le médicament générique et le médicament de marque devrait être le prix ; ensuite, le générique doit démontrer sa bioéquivalence au médicament de référence. La bioéquivalence correspond à l’absence de différence significative dans la vitesse et l’étendue de la disponibilité du principe actif sur son site d’action.
Quels sont les critères d’évaluation des produits génériques par les organismes de réglementation ?
Les autorités réglementaires examinent deux aspects : la bioéquivalence (qui démontre que les performances et l’action sur le système physiologique sont identiques à celles du médicament de référence) et l’équivalence pharmaceutique (qui garantit un profil de sécurité et d’efficacité identique). La substituabilité d’un médicament générique repose sur la similarité ; le critère principal est la démonstration d’une identité commune avec le produit de référence.
La bioéquivalence peut être démontrée par une étude clinique ; toutefois, cette méthode manque de sensibilité et nécessite un grand nombre de sujets. La pharmacocinétique des produits topiques est difficile à mesurer. La décroissance systémique (pharmacocinétique) ne reflète pas toujours le site d’action.
Même en cas d’absorption systémique significative, la complexité du produit ne garantit pas que la pharmacocinétique soit pertinente pour l’effet thérapeutique au site d’application. Des formulations de composition qualitative identique peuvent avoir des effets différents.
Existe-t-il une autre approche ?
De nouvelles technologies permettent de proposer des approches valides pour les équivalents de produits génériques topiques.
- Microdialyse
- Microperfusion à flux ouvert
- Test de libération in vitro (IVRT) et test de perméation in vitro (IVPT).
L’agence s’efforce d’élaborer des normes réglementaires rigoureuses et fondées sur des données scientifiques. Une évaluation in vitro repose sur les critères d’homogénéité Q1, Q2 et Q3. On considère que lorsqu’un produit est identique selon les critères Q1 et Q2 et que le critère Q3 est également identique, il est quasiment impossible qu’il se comporte différemment. Par conséquent, il est susceptible d’être considéré comme bioéquivalent.
À cet égard, plusieurs groupes de recherche ont collaboré ces dernières années à l’étude de la bioéquivalence de la crème d’aciclovir par des méthodes alternatives, ce qui a abouti à un projet de recommandations sur l’aciclovir (FDA, rév. 2016). La méthodologie et les résultats obtenus par ces groupes ont été présentés et discutés lors de l’atelier.
En résumé, le test IVPT est sensible, discriminant et reproductible. Toutefois, il est nécessaire d’établir des normes de bioéquivalence et de standardiser les procédures de développement et de validation de la méthode IVPT.
L’étude pilote vise à déterminer le nombre de donneurs pour l’étude pivot. L’intégrité cutanée doit être démontrée pour chaque section de peau ; des échantillons de peau provenant de plusieurs donneurs doivent être inclus (au moins quatre réplicats par donneur et par groupe de traitement). Une évaluation parallèle avec une troisième formulation différente du médicament de référence doit être réalisée afin de démontrer la sélectivité.
La durée du test IVPT doit être suffisante pour identifier le flux maximal et sa diminution ultérieure au cours des différents temps de mesure. Un échantillon de peau témoin non traité de chaque donneur doit être inclus dans l’étude pivotale, ainsi qu’un échantillon zéro pré-dose de chaque cellule de diffusion.
Points clés des tests in vitro pour les études de bioéquivalence :
| IVRT | IVPT |
| membrane synthétique | peau humaine |
| Dose infinie | dose finie |
| Conditions occluses | Conditions non occluses |
| taux de libération | Profil de flux |
| Cohérence relative | variabilité des donneurs |
| Médias alcoolisés | milieux physiologiques |
| Bases des milieux fluides récepteurs en termes de linéarité et de stabilité du médicament | Sélection basée sur la solubilité du médicament dans le milieu |
Points clés à retenir :
- Actuellement, des études cliniques sont menées pour démontrer la bioéquivalence ; mais elles sont longues et coûteuses.
- Les caractéristiques microstructurales pourraient influencer de manière significative les performances de la formulation.
- L’IVPT est un excellent outil pour évaluer la viabilité et la bioéquivalence d’un produit.
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