Les produits biologiques et les médicaments de thérapie innovante (MTI) révolutionnent l’avenir de la médecine, et leur sécurité et leur efficacité sont deux priorités absolues. Un aspect clé de ce processus est la réponse immunitaire qu’ils peuvent déclencher , notamment la production d’anticorps neutralisants (AcN) . Ces anticorps ont un impact important sur l’efficacité du médicament ; ils peuvent potentiellement altérer, voire inhiber, son action thérapeutique ; par conséquent, les tests d’immunogénicité constituent un aspect crucial du développement des produits biologiques et des MTI.
Dans cet article, nous récapitulons ce que sont les anticorps neutralisants , pourquoi il est important de les tester, comment ils sont détectés , les directives actuelles à suivre pour leur test et comment Kymos peut répondre à vos besoins en matière de tests d’anticorps neutralisants .
Que sont les anticorps neutralisants ?
Les anticorps neutralisants sont un type spécifique d’anticorps anti-médicament (ADA) . Alors que les ADA de liaison se fixent à la molécule thérapeutique sans nécessairement altérer sa fonction, les anticorps neutralisants bloquent l’activité biologique du médicament, ce qui peut en modifier l’efficacité .
Leur présence peut entraîner une diminution de la réponse thérapeutique, un échec du traitement, voire des effets indésirables, notamment lors de schémas posologiques prolongés ou répétés. C’est pourquoi l’identification et la caractérisation des anticorps neutralisants sont essentielles au cours du développement des médicaments .
Quand un test NAb est-il requis ?
Les tests NAb sont généralement requis pour tout produit susceptible d’induire une réponse immunitaire , notamment :
- Anticorps monoclonaux (mAbs)
- Les protéines thérapeutiques telles que les enzymes, les hormones ou les cytokines
- Thérapies géniques et thérapies à base d’oligonucléotides
- Virus oncolytiques et thérapies à base de vecteurs viraux
- biosimilaires
- Vaccins (axés sur la réponse de protection immunitaire)
La complexité croissante de ces modalités thérapeutiques a rendu les tests NAb plus pertinents et continuera de croître dans les années à venir.
Comment détecte-t-on les anticorps neutralisants ?
La détection des anticorps neutralisants (NAb) suit généralement une stratégie en plusieurs étapes s’inscrivant dans un cadre plus large de tests d’immunogénicité . Le processus comprend habituellement :
- Le dépistage des ADA utilise un test de liaison à un ligand pontant (par exemple, ELISA ou ECLA ). Les anticorps liants et neutralisants sont détectés, mais ne sont pas différenciés à ce stade.
- Test de confirmation des échantillons positifs pour déterminer la spécificité à la molécule thérapeutique à l’aide d’un test de liaison compétitive du ligand.
- Titrage pour évaluer semi-quantitativement la concentration d’ADA par dosage de liaison du ligand.
- Les tests de détection des anticorps neutralisants (NAb) sont réalisés uniquement sur des échantillons confirmés positifs à l’ADA afin de déterminer leur impact fonctionnel sur le médicament . Dans ce cas, deux formats d’analyse sont généralement utilisés pour les tests NAb :
-
- Tests cellulaires (TC) : Ces types de tests sont considérés comme la référence car ils fournissent une évaluation quantitative de l’inhibition fonctionnelle de l’activité biologique du médicament dans un système cellulaire (par exemple, la croissance cellulaire, l’apoptose ou les tests de gènes rapporteurs). Leur pertinence physiologique en fait le choix privilégié de la plupart des agences réglementaires.
- Tests de liaison de ligands (LBA) : Ces tests ne sont pas basés sur des cellules et sont généralement utilisés lorsque les CBA ne sont pas réalisables . Les LBA sont généralement des tests de liaison compétitifs et, bien que plus rapides à réaliser, peuvent être moins prédictifs de l’activité neutralisante in vivo .
Quelles sont les directives applicables à la détermination des anticorps neutralisants ?
Les tests d’anticorps neutralisants sont régis par des cadres réglementaires et des lignes directrices établis. Les plus pertinents sont :
- FDA (2019) – Tests d’immunogénicité des produits protéiques thérapeutiques : recommande une approche fondée sur les risques et privilégie les analyses coûts-avantages (ACA) . La directive suggère une validation des ACA, incluant la sensibilité, la spécificité et la tolérance au médicament.
- EMA (2017) – Ligne directrice relative à l’évaluation de l’immunogénicité des protéines thérapeutiques issues des biotechnologies : souligne l’importance du dosage des anticorps neutralisants (NAb) dans la compréhension du mécanisme d’action du médicament. Cette ligne directrice exige la réalisation d’un test NAb si des anticorps anti-médicament (ADA) sont détectés et considérés comme potentiellement pertinents sur le plan clinique.
- ICH S6(R1) (2011) – Se concentre sur les considérations d’immunogénicité préclinique et soutient l’évaluation basée sur les risques aux premiers stades du développement.
Conclusion : Un outil essentiel dans le développement des produits biologiques
La détermination des anticorps neutralisants (NAb) est une étape cruciale du développement et du suivi des thérapies biologiques. Cet outil garantit la sécurité, l’efficacité et la constance thérapeutique de ces thérapies . Avec l’essor de nouvelles modalités thérapeutiques telles que les thérapies géniques et cellulaires, la compréhension et la réduction de l’immunogénicité sont et resteront essentielles à l’efficacité des médicaments et à la sécurité des patients .
L’intégration précoce d’une stratégie d’immunogénicité robuste (et son perfectionnement ultérieur) peut réduire considérablement le risque d’échecs en phase finale, accélérer la mise sur le marché et faciliter l’obtention des autorisations réglementaires . C’est pourquoi il est essentiel de s’appuyer sur un partenaire de confiance.
Comment Kymos peut-il vous aider dans vos études d’immunogénicité ?
Au sein du groupe Kymos, nous proposons un accompagnement complet pour les tests d’immunogénicité à toutes les étapes du développement , de la R&D initiale aux phases cliniques pivots. L’ouverture de notre nouveau laboratoire d’essais cellulaires BPL en Allemagne nous a permis d’accroître significativement nos capacités dans le domaine des produits biologiques, notamment :
- Profilage complet de l’immunogénicité :
- Liaison des anticorps anti-médicament ( ADA )
- Anticorps neutralisants ( NAbs )
- Expertise en :
- Anticorps monoclonaux innovants
- biosimilaires
- Peptides thérapeutiques
- Oligonucléotides
- Vecteurs viraux et virus oncolytiques
Nos équipes en Allemagne et en Espagne peuvent vous accompagner dans la mise en œuvre , la validation ou le développement complet de vos méthodes d’analyse, en respectant scrupuleusement les directives bioanalytiques de l’EMA et de la FDA . Que votre étude nécessite une exploration ciblée ou une conformité réglementaire totale aux BPL , Kymos vous propose des solutions sur mesure, fondées sur des données scientifiques, partout en Europe.
Pour en savoir plus sur nos services d’immunogénicité et d’anticorps neutralisants : https://kymos.ipanema.cat/services/pre-clinical-clinical-services/bioanalysis-immunogenicity-of-biologics-biosimilars/
Bibliographie
- Département de la Santé et des Services sociaux des États-Unis, Food and Drug Administration, Centre d’évaluation et de recherche sur les médicaments (CDER), Centre d’évaluation et de recherche sur les produits biologiques (CBER) . Tests d’immunogénicité des produits protéiques thérapeutiques : développement et validation de tests de détection des anticorps anti-médicament. Guide à l’intention de l’industrie (2019) https://www.fda.gov/media/119788/download
- Comité des médicaments à usage humain (CHMP). Ligne directrice relative à l’évaluation de l’immunogénicité des protéines thérapeutiques (2017) . EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 Rev 1. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-immunogenicity-assessment-therapeutic-proteins-revision-1_en.pdf
- Ligne directrice ICH S6 (R1) – évaluation préclinique de la sécurité des produits pharmaceutiques dérivés de la biotechnologie (2011) EMA/CHMP/ICH/731268/1998.
