En juin 2024, la FDA a publié la version finale de la directive intitulée « Considérations de pharmacologie clinique pour le développement de thérapies oligonucléotidiques : Guide à l’intention de l’industrie ». Ce document remplace le projet de 2022 et fournit des recommandations pour aider l’industrie dans le développement de thérapies oligonucléotidiques, mais il soulève également de nouveaux défis pour les développeurs et les fabricants.
Auparavant, Maria Fauth, responsable du département des acides nucléiques chez Kymos , avait partagé son expérience de mise en œuvre du projet de directive en 2022 , et maintenant notre équipe a révisé cette version finale et préparé un résumé des aspects les plus critiques et de notre expérience à ce sujet.
Thérapeutiques oligonucléotidiques et nouvelles recommandations
Les thérapies oligonucléotidiques modulent l’expression génique pour traiter une affection ou une pathologie spécifique par dégradation ciblée via le clivage médié par la RNase H, modulation de l’épissage, inhibition des ARN non codants, activation génique et édition génique programmée (1). Le développement des thérapies oligonucléotidiques s’est accéléré ces dernières années et ces thérapies, ainsi que de nouveaux médicaments, comprennent les oligonucléotides antisens (ASO), les siARN, les anti-miARN ou antagomirs (oligonucléotides anti-miARN), les aptamères, les séquences CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats) et les oligonucléotides chimiquement modifiés (1,2).
Depuis début 2020, différentes thérapies oligonucléotidiques ont été approuvées par la FDA. Néanmoins, leur utilisation à grande échelle se heurte à certains obstacles, dont les plus importants sont l’obtention d’une administration efficace aux tissus cibles autres que le foie, ainsi que certaines interactions et une toxicité potentielle (1,3).
Heureusement, la FDA a récemment publié la version finale de la Ligne directrice relative aux thérapies oligonucléotidiques, soulignant les considérations suivantes dans le développement de ces nouvelles thérapies :
- Caractérisation de l’allongement de l’intervalle QTc et du potentiel proarythmique (évalué par le centre clinique)
- Réalisation d’évaluations des risques d’immunogénicité
- Caractérisation de l’impact de l’insuffisance hépatique et rénale sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et la sécurité.
- Considérations relatives à l’évaluation des interactions médicamenteuses.
Expérience du groupe Kymos avec les acides nucléiques
Le département des acides nucléiques de Kymos possède une vaste expérience en bioanalyse de différents acides nucléiques et thérapies oligonucléotidiques, et a même été pionnier dans la quantification bioanalytique des miRNA depuis 2016. Notre département, dirigé par Maria Fauth, possède une expertise dans le développement de méthodes à partir de zéro, et surtout, il met en œuvre les directives de la FDA dans la validation conforme aux BPL de nos méthodes analytiques depuis la publication du projet en 2022, en se tenant toujours au courant des dernières mises à jour de la FDA.
S’appuyant sur les lignes directrices actuelles et utilisant une technologie de pointe, Kymos est en mesure de fournir une expertise dans les domaines suivants :
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Évaluation de l’immunogénicité :
Comme indiqué dans les lignes directrices, les oligonucléotides thérapeutiques peuvent générer une réponse immunitaire indésirable pour différentes raisons, qui doivent être prises en compte lors du processus de fabrication et testées selon une approche basée sur les risques et être incluses dans une évaluation des risques d’immunogénicité spécifique au produit, comme décrit dans les lignes directrices de la FDA sur l’évaluation de l’immunogénicité des produits protéiques thérapeutiques (août 2014).
L’évaluation clinique de l’immunogénicité des oligonucléotides thérapeutiques repose généralement sur l’approche à plusieurs niveaux de la FDA, que Kymos suit depuis plusieurs années, comme indiqué dans le guide de la FDA intitulé « Tests d’immunogénicité des produits protéiques thérapeutiques — Développement et validation des tests de détection des anticorps anti-médicament » (février 2019). Kymos peut déterminer les anticorps anti- médicament (ADA) de liaison ainsi que les ADA neutralisants, grâce à l’électrochimiluminescence ( ECLA-MSD® ) et à des tests cellulaires .
De plus, la nouvelle directive de la FDA précise que l’activation immunitaire innée indésirable doit également être mesurée, le cas échéant, notamment la libération de cytokines induite par un traitement par oligonucléotides. Grâce aux technologies Multiplex MSD® et Luminex® , Kymos est capable de détecter simultanément plusieurs cytokines et biomarqueurs dans un même échantillon , ce qui permet de réduire le temps, les coûts et la quantité d’échantillon précieux nécessaire.
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Biodistribution et pharmacocinétique :
Comme mentionné précédemment, l’administration des thérapies oligonucléotidiques aux tissus cibles ainsi que leur accumulation hépatique représentent un défi majeur. Kymos peut contribuer à l’obtention de résultats conformes aux BPL (Bonnes Pratiques de Laboratoire) concernant la distribution et la pharmacocinétique du médicament. Notre département d’acides nucléiques a réalisé de nombreuses analyses de biodistribution, de libération et d’expression génique par qPCR et RT-qPCR. Nous maîtrisons le développement de méthodes pour des matrices diverses et complexes. Nous proposons des calculs et des analyses statistiques pharmacocinétiques à l’aide du logiciel de référence Phoenix WinNonlin® 8.2.
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Évaluation des interactions médicamenteuses :
Les oligonucléotides thérapeutiques sont principalement métabolisés par les nucléases et ne dépendent pas des enzymes du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, leur pharmacocinétique n’est pas significativement affectée par les inducteurs ou inhibiteurs des enzymes CYP. Les interactions médicamenteuses potentielles des oligonucléotides thérapeutiques induisant ou inhibant les enzymes ou transporteurs CYP sont évaluées in vitro dès les premières étapes du développement du médicament. Les oligonucléotides thérapeutiques ont généralement un impact minimal sur les enzymes CYP. Néanmoins, des évaluations spécifiques peuvent s’avérer nécessaires en fonction des modifications chimiques et des modes d’administration. À ce stade, Kymos peut contribuer à l’évaluation de l’induction et de l’inhibition des CYP par des tests d’activité enzymatique et au niveau de l’expression de l’ARNm.
Conclusions
Le domaine des thérapies par oligonucléotides a connu une croissance importante ces dernières années, s’imposant rapidement comme un traitement prometteur pour plusieurs pathologies complexes. Ces traitements de pointe sont constamment développés et produits, et les organismes de réglementation fournissent donc des directives afin de garantir leur efficacité et leur innocuité pour le public.
Kymos sera ravi de collaborer avec vous tout au long du développement de votre traitement par oligonucléotides. Nous sommes fiers de suivre de près la mise en œuvre des dernières recommandations de la FDA concernant les thérapies par oligonucléotides et de mettre notre expertise à votre service pour les décisions requises.
Pour plus d’informations sur ces avancées ou pour toute assistance concernant vos projets sur les acides nucléiques, veuillez contacter commercial@kymos.com . Nous serons ravis de vous fournir des conseils et un soutien personnalisés.
Bibliographie
- Roberts, T; Langer, R et Wood, M. Progrès dans l’administration de médicaments oligonucléotidiques. (2020). Nature Reviews Drug Discovery volume 19 , pages 673–694 ( https://www.nature.com/articles/s41573-020-0075-7 )
- Krützfeldt, J. et al. (2005) Silencing of microRNAs in vivo with antagomirs’ . Nature 438 , 685–689.
- Gagliardi, M. et Ashizawa, A.T. (2021). Défis et stratégies de l’administration de médicaments par oligonucléotides antisens. Biomedicines 16 ; 9(4) : 433. doi : 3390/biomedicines9040433 ( https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8072990/ )
