Lors du développement et de la mise sur le marché de produits pharmaceutiques, il est primordial de garantir leur innocuité et leur efficacité. La détermination du profil d’impuretés est indispensable, et l’analyse et l’évaluation des substances extractibles et relargables (E&L) résultant de l’interaction entre les produits pharmaceutiques et l’emballage (systèmes de conditionnement), les composants de fabrication et les systèmes d’administration de médicaments en constituent un élément essentiel.
Dans cet article, nous explorons ce que sont les substances extractibles et lessivables et leurs différences, comment nous réalisons les études E&L à Kymos, et un aperçu de sa situation réglementaire actuelle et du futur ICH Q3E prévu pour 2024-2025.
Que sont les substances extractibles et lessivables ?
Comme indiqué précédemment, les substances extractibles et les substances lixiviables sont toutes deux des impuretés produites par les interactions chimiques entre le produit final et les composants mentionnés précédemment, mais elles présentent des différences clés.
Les substances extractibles sont des composés chimiques organiques ou inorganiques pouvant être extraits des matériaux d’emballage, des composants de fabrication ou des systèmes d’administration de médicaments dans des conditions extrêmes simulées en laboratoire, telles que l’utilisation de solvants puissants, des températures élevées ou une exposition de surface. Ces conditions permettent de reproduire les scénarios les plus défavorables, et les substances sont caractérisées, identifiées et leur profil de sécurité et de toxicologie est évalué.
Les substances lixiviables , quant à elles, sont des composés chimiques organiques ou inorganiques qui se libèrent dans des conditions normales de stockage, au cours de la durée de vie normale du produit pharmaceutique. Ces substances peuvent affecter la santé humaine et l’efficacité du médicament ; il est donc impératif de surveiller les seuils de sécurité. Alors que les substances extractibles représentent des risques potentiels, les substances lixiviables constituent les contaminants auxquels les patients peuvent être exposés tout au long du cycle de vie du produit.
Conception d’une étude E&L
Compte tenu des processus complexes impliqués dans la production des produits pharmaceutiques modernes et du grand nombre de substances potentiellement lixiviables, la conception d’une étude E&L nécessite un processus complet et structuré, essentiel pour garantir la sécurité du patient et l’efficacité du médicament.
Ces études comprennent deux parties principales distinctes (substances extractibles et substances lixiviables) qui sont liées entre elles. L’étude des substances extractibles identifie les impuretés susceptibles d’affecter le produit pharmaceutique et établit les bases de l’étude des substances lixiviables.
L’analyse des substances extractibles (E&L) est réalisée individuellement pour chaque composant de l’emballage primaire, par extraction à l’aide de solvants appropriés. Le nombre de composants à analyser varie selon le type de système de stockage, et il convient également de prendre en compte les emballages secondaire et tertiaire. Chez Kymos Group, nous effectuons l’extraction par des techniques telles que le reflux, l’extraction Soxhlet ou la sonication, et nous traitons les échantillons avec différents solvants. Nous réalisons également des études de simulation, comparant des échantillons frais et périmés du produit pharmaceutique fini, afin de déterminer si le produit lui-même a agi comme solvant. L’échantillon est ensuite analysé à l’aide de techniques spécifiques selon le type de composé : volatil, semi-volatil ou non volatil.
- Dépistage semi-quantitatif des composés organiques volatils et semi-volatils :
- Instrumentation GC/MS avec introduction d’échantillon par injection directe et ionisation par impact électronique
- Instrumentation GC/MS avec introduction d’échantillon en espace de tête et ionisation par impact électronique
- Base de données NIST pour faciliter l’identification
- Dépistage semi-quantitatif des composés organiques non volatils :
- Détecteur LC/HRMS Orbitrap, HPLC/UPLC MS (électrospray et ionisation chimique à pression atmosphérique) et LC/UV-vis
- Identification spécifique du flux de travail des composés au moyen de l’analyse LC-HRMS et du logiciel Compound Discoverer
- Dépistage semi-quantitatif des composés inorganiques/élémentaires :
- Instrumentation ICP-MS avec échantillonneurs automatiques haute capacité
Une fois l’étude des substances extractibles terminée, une évaluation des risques et une analyse toxicologique sont réalisées. Ces études permettent d’identifier les composés potentiellement dangereux susceptibles de se retrouver dans le produit final et de déterminer leurs limites de spécification. Lors de l’analyse des substances lixiviables, les échantillons sont analysés afin de détecter les composés identifiés lors de l’étude précédente des substances extractibles, et une évaluation des risques et de la toxicité est effectuée (nous développons et validons des méthodes à cet effet). Nous pouvons également réaliser des analyses de dépistage non ciblées pour détecter d’éventuelles substances lixiviables inattendues, car ce type d’études non ciblées prend une importance croissante, notamment pour les formes posologiques parentérales et ophtalmiques.
Ce dernier type d’analyse est réalisé selon les mêmes méthodes de criblage que celles utilisées pour les substances extractibles. Son principal avantage réside dans l’absence de développement de méthode et la garantie qu’aucune substance lixiviable ne sera omise, grâce au criblage systématique de toutes les substances potentiellement lixiviables. Le Groupe Kymos s’adapte au profil de risque du produit pharmaceutique et accompagne le client dans le choix d’une stratégie de criblage des substances lixiviables ciblée ou non ciblée.
Avenir de l’analyse E&L : Ligne directrice ICH Q3E
Bien que les études d’extractibles et de relargables (E&L) soient réalisées et exigées pour les produits pharmaceutiques, il n’existe actuellement aucune directive ICH spécifique à ces substances. Si des directives existent pour d’autres impuretés pertinentes (ICH M7, ICH Q3C et ICH Q3D), un document harmonisé axé sur les essais d’E&L, les évaluations des risques et les limites de sécurité est nécessaire.
Pour pallier ce manque de cadre structuré, le comité d’experts de l’ICH a préparé un nouveau projet de ligne directrice qui ciblera spécifiquement les substances extractibles et lixiviables et qui devrait être publié entre 2024 et 2025.
Cette nouvelle directive, intitulée ICH Q3E, évaluera les points suivants :
- Stratégies de contrôle : Élaborer des principes scientifiques et fondés sur les risques pour les stratégies et les études de contrôle E&L dans les systèmes de fermeture de contenants, les systèmes de fabrication et les dispositifs d’administration de médicaments.
- Seuils harmonisés : seuils normalisés et pérennes pour la déclaration et l’identification des E&L et des substances lixiviables admissibles.
- Limites de sécurité : Établir des limites de sécurité en fonction de la voie d’administration, de l’indication du médicament et de l’exposition du patient.
- Options d’atténuation : Étudier d’autres options pour atténuer et contrôler les substances lixiviables issues du procédé.
- Alignement avec les directives existantes : Utiliser les principes existants pour aligner Q3E avec les directives actuelles de l’ICH sur les impuretés (Q3A-D, M7) et les normes nationales et régionales.
Conclusions
L’analyse E&L est essentielle pour garantir la sécurité et l’efficacité des produits pharmaceutiques. Chez Kymos Group, nous nous engageons à fournir des études E&L de haute qualité afin d’aider nos clients à respecter les exigences réglementaires et à préserver la santé des patients.
Avec la future directive ICH Q3E, l’industrie bénéficiera d’un cadre harmonisé qui améliorera la fiabilité et la cohérence des analyses E&L, mais aura également besoin d’un partenaire fiable qui se conforme à ces nouvelles exigences réglementaires.
Si vous avez besoin d’aide pour vos projets concernant les substances extractibles et lixiviables, veuillez nous contacter ou nous envoyer un courriel à commercial@kymos.com pour en savoir plus sur nos services.
