Les essais de stabilité en cours d’utilisation des produits multidoses étaient initialement basés sur la Note d’orientation relative aux essais de stabilité en cours d’utilisation des médicaments à usage humain du CPMP de l’EMA, en mars 2001. Selon cette note, l’objectif des essais de stabilité en cours d’utilisation est d’établir une période de temps pendant laquelle un produit multidose peut être utilisé tout en conservant une qualité conforme aux spécifications acceptées une fois le récipient ouvert.
Plus tard, le rapport technique n° 953 de l’OMS, publié en 2009, annexe 2, intitulé « Essais de stabilité des principes actifs pharmaceutiques et des produits pharmaceutiques finis » , a défini que l’objectif des essais de stabilité en cours d’utilisation est de fournir des informations pour l’étiquetage sur la préparation, les conditions de stockage et la période d’utilisation des produits multidoses après ouverture, reconstitution ou dilution d’une solution.
Comme l’indique le document précédent, les propriétés physiques, chimiques et microbiologiques du produit pharmaceutique fini susceptibles d’évoluer pendant le stockage doivent être déterminées sur toute la durée de conservation prévue. Toutefois, le risque de contamination microbiologique des médicaments stériles constitue une préoccupation majeure.
La conception d’une étude de stabilité microbiologique en cours d’utilisation d’un médicament injectable doit tenir compte des spécifications du produit, notamment sa date de péremption, ses conditions de conservation (température, protection contre la lumière), ses instructions de reconstitution, les diluants utilisés et toute autre information pertinente. De plus, le protocole doit simuler les conditions réelles d’utilisation du produit en pratique clinique. Une procédure générale consiste à contaminer intentionnellement le flacon reconstitué et la poche de grand volume dans laquelle le produit est dilué. Différents micro-organismes sont testés : Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Candida albicans et Aspergillus brasiliensis, à l’aide de suspensions d’une concentration équivalente à 100 UFC/ml. La contamination est mesurée par filtration sur membrane, avec des contrôles négatifs et des contrôles de milieu de culture. Le dénombrement microbien est généralement effectué à trois reprises : à l’inclusion, à la fin de la période d’utilisation prévue et après une période plus longue. Un résultat est considéré comme positif si la population microbienne des échantillons n’augmente pas de plus de 0,5 log10⁶ au cours de cette période.
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