Die Charakterisierung unbekannter Verunreinigungen in pharmazeutischen Wirkstoffen und Arzneimitteln ist ein wesentlicher Bestandteil des Zulassungsverfahrens. Gemäß den ICH-Richtlinien muss eine Verunreinigung, deren Gehalt laut Schätzung 0,1 % übersteigt, identifiziert und charakterisiert werden, um die Einhaltung aller regulatorischen Anforderungen sicherzustellen. Dieses Verfahren wird auch als Verunreinigungsprofilierung bezeichnet.
Der vorliegende Artikel konzentriert sich auf diesen Prozess, gibt einen größeren Kontext zu Verunreinigungen und beschreibt detailliert, welche Techniken und Geräte von der Kymos Group bei deren Behandlung eingesetzt werden.
Verunreinigungen und ihre Klassifizierung verstehen
Gemäß der Definition der WHO ist eine Verunreinigung „jede Komponente, die im Wirkstoff oder Arzneimittel vorhanden ist und nicht das gewünschte Produkt, eine produktbezogene Substanz oder ein Hilfsstoff einschließlich Pufferkomponenten ist. Sie kann entweder prozess- oder produktbezogen sein“.
Die Ursache dieser Verunreinigungen lässt sich auf verschiedene Phasen des Syntheseprozesses des Wirkstoffs zurückführen. Sie können in den Ausgangsmaterialien, im Herstellungsprozess selbst, durch Abbauprozesse während Lagerung und Transport oder sogar in den verwendeten Lösungsmitteln enthalten sein.
Klassifizierung von Verunreinigungen in Arzneimitteln
Durch die Kombination von Quelle, Zusammensetzung und biologischer Sicherheit hat die ICH eine wichtige Klassifizierung für Verunreinigungen in Arzneimittelwirkstoffen entwickelt:
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Organische Verunreinigungen:
Sie entstehen während des Herstellungsprozesses oder bei der Lagerung. Sie können identifiziert oder nicht identifiziert sein. Dazu gehören Ausgangsmaterialien, Nebenprodukte, Zwischenprodukte, Abbauprodukte, Reagenzien, Liganden und Katalysatoren.
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Anorganische Verunreinigungen:
Sie entstehen im Herstellungsprozess und sind üblicherweise bekannt und identifiziert. Dazu gehören Reagenzien, Liganden, Katalysatoren, Schwermetalle oder andere Restmetalle , anorganische Salze und weitere Materialien wie Filterhilfsmittel oder Aktivkohle.
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Restlösungsmittel:
Diese Stoffe entstehen im Herstellungsprozess und werden nach ihrem potenziellen Risiko für die Gesundheit von Mensch und Tier klassifiziert. Lesen Sie mehr über VICH GL18 (R2) und Restlösungsmittel.
Leitlinien zur Kontrolle von Verunreinigungen und deren Charakterisierung
Wie bereits erwähnt, schreiben die ICH-Richtlinien vor, dass jede unbekannte Verunreinigung im neuen Wirkstoff mit einer Konzentration von über 0,1 % charakterisiert werden muss. Liegt die Konzentration über diesem Schwellenwert, muss sie identifiziert und in den Spezifikationen einzeln aufgeführt werden.
Umgekehrt ist eine Identifizierung im Allgemeinen nicht erforderlich, wenn eine Verunreinigung unterhalb dieses Grenzwerts liegt, außer in Situationen, in denen ein ungewöhnlich hoher potenzieller Schaden zu erwarten ist.
Es ist wichtig zu beachten, dass die ICH-Richtlinien vorschreiben, dass Abbauprodukte, die in Stabilitätsstudien des Arzneimittels nachgewiesen werden, auch dann identifiziert werden müssen, wenn ihre Konzentration die Identifizierungsschwellenwerte überschreitet. Diese Grenzwerte sind in ICH Q3A (R2) festgelegt.
Techniken zur Verunreinigungsprofilierung
Zur Identifizierung von Verunreinigungen und Abbauprodukten können verschiedene Methoden eingesetzt werden. Der konventionelle Ansatz besteht darin, die Retentionszeiten unbekannter Analyten anhand ihrer Standards mithilfe einer entwickelten Methode zu überprüfen, typischerweise durch Zugabe von Standards.
Sobald ein Peak die Identifizierungsschwelle überschreitet, wird er zur Identifizierung und Strukturaufklärung markiert. Bei der Kymos Group wird dieser Prozess üblicherweise mittels UPLC oder HPLC durchgeführt.
Obwohl dies seit vielen Jahren die gängige Methode ist, verwenden wir überwiegend gekoppelte Techniken, da diese schneller und einfacher anzuwenden sind, wenn mehrere Verunreinigungen in einer einzigen Probe charakterisiert werden müssen.
Sie werden auch deshalb bevorzugt, weil wir so potenzielle Probleme vermeiden, die durch die Bildung instabiler Verunreinigungen oder die Möglichkeit einer Nebenreaktion während der Verarbeitung entstehen können.
Aus diesen konkreten Gründen haben wir uns für die Verwendung von LC-MS entschieden, da es das Potenzial besitzt, nahezu eindeutige Strukturinformationen über den unbekannten Analyten zu liefern, und insbesondere für das Orbitrap-Massenspektrometer.
Kapazität und neue Einrichtungen der Kymos-Gruppe
Als Reaktion auf das anhaltende Wachstum unserer Geschäftstätigkeit im Jahr 2023 und insbesondere um den Bedürfnissen unserer Kunden im Bereich der Verunreinigungsanalyse und -prüfung gerecht zu werden, haben wir kürzlich unseren Standort in Italien um brandneue Anlagen erweitert.
Das neue Gebäude hat die dreifache Fläche des vorherigen Werks und verfügt über drei neue Labore, die nach dem „Lean-Lab-Ansatz“ konzipiert wurden.
Diese strategische Investition wird nicht nur zu einer erheblichen Steigerung unserer Kapazitäten zur Analyse von Verunreinigungen führen, sondern auch unser Leistungsspektrum in den Bereichen Forschung, Entwicklung und Qualitätskontrolle biopharmazeutischer Produkte erweitern.
Die neuen Laboratorien haben nach einer gründlichen physischen Prüfung der Einrichtungen bereits die Genehmigung der AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) erhalten , und wir sind bereit, bei allen anfallenden Projekten mitzuwirken.
Benötigen Sie Unterstützung bei der Charakterisierung Ihrer Verunreinigungen oder bei Ihren CMC- oder bioanalytischen Studien? Dann kontaktieren Sie uns bitte oder senden Sie uns eine E-Mail an commercial@kymos.com.
