Bei der Entwicklung und Markteinführung von Arzneimitteln ist die Gewährleistung ihrer Sicherheit und Wirksamkeit von entscheidender Bedeutung. Die Bestimmung des Verunreinigungsprofils ist unerlässlich, und ein wesentlicher Bestandteil davon ist die Analyse und Bewertung der extrahierbaren und auslaugbaren Stoffe (E&L), die durch die Wechselwirkung der Arzneimittel mit der Verpackung (Behälter-Verschluss-Systemen, CSS), den Herstellungskomponenten und den Arzneimittelverabreichungssystemen entstehen.
In diesem Artikel gehen wir der Frage nach, was extrahierbare und auslaugbare Stoffe sind und worin die Unterschiede bestehen, wie wir E&L-Studien bei Kymos durchführen und geben einen Überblick über die aktuelle regulatorische Situation sowie die für 2024-2025 geplante zukünftige ICH Q3E.
Was sind extrahierbare und auslaugbare Stoffe?
Wie bereits erwähnt, sind sowohl extrahierbare als auch auslaugbare Stoffe Verunreinigungen, die aus den chemischen Wechselwirkungen des Endprodukts mit den zuvor genannten beteiligten Teilen entstehen, es bestehen jedoch wesentliche Unterschiede zwischen ihnen.
Extrahierbare Stoffe sind organische oder anorganische chemische Verbindungen, die mithilfe von Laborbedingungen wie starken Lösungsmitteln, beschleunigten oder übermäßigen Temperaturen oder Oberflächenexposition aus Verpackungsmaterialien, Produktionskomponenten oder Arzneimittelverabreichungssystemen extrahiert werden können. Diese Bedingungen simulieren Worst-Case-Szenarien, und die Substanzen werden charakterisiert, identifiziert und ihr Sicherheits- und Toxizitätsprofil bewertet.
Auslaugbare Stoffe hingegen sind organische oder anorganische chemische Verbindungen, die unter normalen Lagerbedingungen während der üblichen Lebensdauer des Arzneimittels freigesetzt werden. Diese auslaugbaren Stoffe können die menschliche Gesundheit und die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigen, weshalb die Sicherheitsgrenzwerte überwacht werden müssen. Während extrahierbare Stoffe potenzielle Risiken darstellen, sind auslaugbare Stoffe die tatsächlichen Kontaminanten, denen Patienten während des Produktlebenszyklus ausgesetzt sein können.
Gestaltung einer E&L-Studie
Angesichts der komplexen Prozesse bei der Herstellung moderner Arzneimittel und der großen Anzahl potenzieller Auslaugstoffe erfordert die Konzeption einer E&L-Studie einen umfassenden und strukturierten Prozess, der unerlässlich ist, um die Patientensicherheit und die Wirksamkeit des Arzneimittels zu gewährleisten.
Diese Studien umfassen zwei Hauptbestandteile (extrahierbare und auslaugbare Stoffe), die miteinander in Beziehung stehen. Die Studie zu den extrahierbaren Stoffen identifiziert die Verunreinigungen, die das pharmazeutische Produkt beeinträchtigen könnten, und bildet die Grundlage für die anschließende Studie zu den auslaugbaren Stoffen.
Der extrahierbare Teil der E&L-Studie wird für jede Komponente der Primärverpackung einzeln durchgeführt, wobei die Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln erfolgt. Je nach Lagersystem variiert die Anzahl der zu analysierenden Komponenten; zudem müssen Sekundär- und Tertiärverpackungen berücksichtigt werden. Bei der Kymos Group führen wir die Extraktion mittels Techniken wie Reflux, Soxhlet oder Ultraschall durch und behandeln die Proben mit verschiedenen Lösungsmitteln. Wir führen außerdem Simulationsstudien durch, in denen frische und abgelaufene Proben des Fertigarzneimittels verglichen werden, um festzustellen, ob das Produkt selbst als Lösungsmittel gewirkt hat. Die Probe wird anschließend mit spezifischen Techniken analysiert, die auf der Art der Verbindung basieren: flüchtig, schwerflüchtig oder nichtflüchtig.
- Semiquantitatives Screening sowohl flüchtiger als auch schwerflüchtiger organischer Verbindungen:
- GC/MS-Instrumentierung mit direkter Probenzufuhr und Elektronenstoßionisation
- GC/MS-Instrumentierung mit Headspace-Probenzufuhr und Elektronenstoßionisation
- NIST-Datenbank zur Unterstützung der Identifizierung
- Semiquantitatives Screening nichtflüchtiger organischer Verbindungen:
- LC/HRMS-Orbitrap-Detektor, HPLC/UPLC-MS (Elektrospray- und chemische Ionisation bei Atmosphärendruck) und LC/UV-Vis-Spektroskopie
- Spezifische Identifizierung von Verbindungen mittels LC-HRMS-Analyse und der Software Compound Discoverer.
- Semiquantitatives Screening anorganischer/elementarer Verbindungen:
- ICP-MS-Instrumentierung mit Autosamplern hoher Kapazität
Nach Abschluss der Extraktionsstudie erfolgen die Risikobewertung und die toxikologische Untersuchung. Diese Studien ermitteln potenziell gefährliche Verbindungen, die in das Endprodukt übergehen könnten, sowie deren Grenzwerte. In der Phase der Untersuchung auf extrahierbare Stoffe werden die Proben auf die in der vorherigen Extraktionsstudie identifizierten Verbindungen analysiert und einer Risiko- und toxikologischen Bewertung unterzogen (wir entwickeln und validieren hierfür die entsprechenden Methoden). Wir können auch ungerichtete Screening-Analysen für unerwartet auftretende extrahierbare Stoffe durchführen, da diese Art von ungerichteten Studien zunehmend an Bedeutung gewinnt, insbesondere bei parenteralen und ophthalmischen Darreichungsformen.
Diese letzte Analyseart wird mit denselben Screening-Methoden wie die für extrahierbare Stoffe durchgeführt. Der Hauptvorteil besteht darin, dass keine Methodenentwicklung erforderlich ist und keine extrahierbaren Stoffe übersehen werden, da wir alle potenziell extrahierbaren Stoffe erfassen. Die Kymos Group kann sich an das Risikoprofil des jeweiligen Arzneimittels anpassen und den Kunden bei der Wahl einer gezielten oder nicht gezielten Strategie zur Bestimmung extrahierbarer Stoffe unterstützen.
Zukunft der E&L-Analyse: ICH Q3E-Leitlinie
Obwohl E&L-Studien bei pharmazeutischen Produkten durchgeführt und vorgeschrieben sind, existiert derzeit keine ICH-Leitlinie speziell für extrahierbare und auslaugbare Stoffe. Zwar gibt es Leitlinien zu anderen relevanten Verunreinigungen (ICH M7, ICH Q3C und ICH Q3D), doch besteht Bedarf an einem harmonisierten Dokument, das sich auf E&L-Prüfungen, Risikobewertungen und sicherheitsbasierte Grenzwerte konzentriert.
Um diesem Mangel an einem strukturierten Rahmen zu begegnen, hat das ICH-Expertenkomitee einen neuen Leitlinienentwurf vorbereitet, der sich speziell mit extrahierbaren und auslaugbaren Stoffen befasst und voraussichtlich zwischen 2024 und 2025 veröffentlicht wird.
Diese neue Leitlinie mit dem Titel ICH Q3E wird die folgenden Punkte bewerten:
- Kontrollstrategien: Entwicklung wissenschaftlich fundierter und risikobasierter Prinzipien für E&L-Kontrollstrategien und -studien in Behälterverschlusssystemen, Produktionssystemen und Arzneimittelverabreichungsgeräten.
- Harmonisierte Schwellenwerte: Standardisierte, zukunftssichere Schwellenwerte für die Meldung und Identifizierung von E&Ls und qualifizierten Auslaugstoffen.
- Sicherheitsgrenzen: Sicherheitsgrenzen sollten auf der Grundlage des Verabreichungswegs, der Indikation des Arzneimittels und der Exposition des Patienten festgelegt werden.
- Minderungsoptionen : Weitere Optionen zur Minderung und Kontrolle von prozessbedingten Auswaschungen prüfen.
- Angleichung an bestehende Richtlinien: Die bestehenden Prinzipien werden genutzt, um Q3E mit den aktuellen ICH-Richtlinien für Verunreinigungen (Q3A-D, M7) sowie nationalen und regionalen Standards in Einklang zu bringen.
Schlussfolgerungen
E&L-Analysen sind ein wesentlicher Bestandteil der Gewährleistung von Sicherheit und Wirksamkeit pharmazeutischer Produkte. Die Kymos Group hat sich der Durchführung qualitativ hochwertiger E&L-Studien verschrieben, um ihre Kunden bei der Erfüllung regulatorischer Anforderungen und dem Schutz der Patientengesundheit zu unterstützen.
Mit der bevorstehenden ICH Q3E-Leitlinie wird die Branche von einem harmonisierten Rahmen profitieren, der die Zuverlässigkeit und Konsistenz von E&L-Analysen verbessert, wird aber auch einen zuverlässigen Partner benötigen, der diese neuen regulatorischen Anforderungen erfüllt.
Wenn Sie Unterstützung bei Ihren Projekten im Bereich extrahierbarer und auslaugbarer Stoffe benötigen, kontaktieren Sie uns bitte oder senden Sie uns eine E-Mail an commercial@kymos.com , um mehr über unsere Dienstleistungen zu erfahren.
