Biosimilar-Entwicklung: Von Phase III zur analytischen Vergleichbarkeit und PK/PD

Obwohl die Entwicklung von Biosimilars in der Vergangenheit schwierig, kostspielig und zeitaufwendig war, stellen sie die Lösung dar, um den Zugang von Patienten zu lebensrettenden Biologika zu verbessern. Traditionell galten bestätigende Phase-III-Studien zur vergleichenden Wirksamkeit und Sicherheit (CES) als Standardvoraussetzung für die Zulassung, doch dies hat sich kürzlich geändert.

Im Jahr 2025 veröffentlichten sowohl die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA als auch die Europäische Arzneimittel-Agentur EMA wichtige Aktualisierungen, die bestätigen, dass in den meisten Fällen keine bestätigenden Phase-III-Studien mehr erforderlich sein werden. Stattdessen werden robuste analytische Vergleichbarkeitsdaten, untermauert durch pharmakokinetische (PK) und gegebenenfalls pharmakodynamische (PD) Studien, der erforderliche Standard für die Zulassung von Biosimilars sein.

Wichtigste Erkenntnisse

• EMA und FDA verzichten für die meisten Biosimilars auf die kostspieligen Wirksamkeitsstudien der Phase III.
• Analytische Vergleichbarkeit, PK/PD-Studien und Immunogenitätstests bilden heute den Kern der Biosimilar-Entwicklung.
• Die globalen Regulierungsbehörden stimmen sich ab, um den Patientenzugang zu erleichtern und die Entwicklung von Biosimilars zu beschleunigen.
• Dies eröffnet Entwicklern die Möglichkeit, Kosten und Entwicklungszeiten zu reduzieren, erfordert aber gleichzeitig robuste Analysen sowie eine intelligentere und schnellere Entwicklungsplanung.

In diesem Artikel fassen wir zusammen, was diese regulatorischen Änderungen für Biosimilar-Entwickler bedeuten, warum analytische Vergleichbarkeit und PK/PD-Studien jetzt im Fokus stehen und wie die Kymos Group Unternehmen dabei unterstützen kann, diesen neuen Entwicklungsweg zu beschreiten.

Die regulatorische Änderung: Angleichung von EMA und FDA

Laut dem Entwurf des Reflexionspapiers der EMA zu einem maßgeschneiderten klinischen Ansatz in der Biosimilar-Entwicklung ermöglicht der Nachweis einer hohen Ähnlichkeit in Struktur, Funktion und Pharmakokinetik (PK) durch umfassende Studien die Schlussfolgerung auf die klinische Wirksamkeit. Daher sind Vergleichbarkeitsdaten für Struktur, Funktion und PK die Hauptvoraussetzung für die Zulassung von Biosimilars. Vergleichende klinische Wirksamkeitsstudien (CES) sind nur dann erforderlich, wenn der Wirkmechanismus des Wirkstoffs unzureichend verstanden ist oder wenn identifizierte strukturelle und funktionelle Unterschiede die klinischen Ergebnisse beeinflussen könnten.

Ebenso hat die FDA kürzlich erstmals einen Antrag auf Befreiung von klinischen Wirksamkeitsstudien für monoklonale Antikörper-Biosimilars genehmigt. Dies geschah zeitgleich mit der Veröffentlichung der FDA-Leitlinie zur vergleichenden analytischen Bewertung und anderen qualitätsbezogenen Überlegungen , die eine umfassende und detaillierte Beschreibung der analytischen Anforderungen zum Nachweis der nahtlosen Vergleichbarkeit zwischen einem Biosimilar und seinem Referenzprodukt enthält.

In der Praxis bedeutet dies, dass CES-Studien nicht mehr standardmäßig erforderlich sind. Stattdessen erwarten die Behörden nun von den Entwicklern, dass sie sich auf einen umfassenden Evidenzansatz stützen, der analytische Daten, funktionelle Assays, PK/PD-Studien und Immunogenitätstests umfasst, um die Biosimilarität nachzuweisen. Neben der EMA und der FDA überarbeiten auch andere Regulierungsbehörden wie die WHO oder Health Canada ihre Leitlinien, um unnötige klinische Studien zu reduzieren und so einen harmonisierten globalen Rahmen zu schaffen.

Von Phase III bis hin zu Analytik und PK/PD

Warum Phase-III-Studien neu bewertet werden

Große CES-Studien waren in der Vergangenheit zeit- und ressourcenintensiv und erforderten Hunderte von Patienten, die kostspielige Beschaffung von Vergleichspräparaten sowie lange Nachbeobachtungszeiträume. Die regulatorische Erfahrung zeigt jedoch, dass Produkte, die die Biosimilaritätsstandards erfüllen, in Phase III selten klinisch relevante Unterschiede aufweisen.

Aus diesem Grund setzt sich der neue Standard für die Entwicklung von Biosimilars wie folgt zusammen:

Analytische Vergleichbarkeit

Eine umfassende physikalisch-chemische und funktionelle Charakterisierung ist die Grundlage. Entwickler müssen:

• Beurteilung der Primär- und Quartärstruktur, posttranslationaler Modifikationen und produktbezogener Varianten.
• Verwenden Sie orthogonale, hochmoderne Analysemethoden.
• Um die Variabilität zu verstehen, sollten mehrere Chargen sowohl des Referenzprodukts als auch des Biosimilars getestet werden.
• Wenden Sie einen risikobasierten Ansatz an, um kritische Qualitätsmerkmale (CQAs) zu identifizieren und diese mit der klinischen Leistung zu verknüpfen.

PK- und PD-Studien

Pharmakokinetische Studien am Menschen sind weiterhin unerlässlich und werden häufig als Crossover-Studien mit Einzeldosis durchgeführt, um Absorption und Elimination zwischen Biosimilar und Referenzprodukt zu vergleichen. Pharmakodynamische Endpunkte können verwendet werden, sofern ein validierter Surrogatmarker verfügbar ist. Immunogenitätsdaten werden typischerweise parallel zu den pharmakokinetischen Daten erhoben.

Immunogenitätsbewertung

Bindende und neutralisierende Antikörper gegen das Medikament (ADAs, NAbs) müssen gemessen werden, um Immunreaktionen auszuschließen, die die Wirksamkeit oder Sicherheit beeinträchtigen könnten. Die aktuellen Leitlinien empfehlen ein gestuftes Vorgehen: Screening auf bindende Antikörper, Bestätigungstests und gegebenenfalls Charakterisierung der neutralisierenden Aktivität.

Zusammen bilden diese drei Teile die „Gesamtheit der Beweise“, die erforderlich sind, um Biosimilarität ohne die Notwendigkeit großer Wirksamkeitsstudien nachzuweisen.

Was dies für Biosimilar-Entwickler bedeutet

Diese regulatorische Änderung eröffnet neue Möglichkeiten und Chancen für Biosimilar-Entwickler, weckt aber auch in bestimmten Bereichen höhere Erwartungen. Einerseits wird der Wegfall obligatorischer Phase-III-Studien die Entwicklung beschleunigen und die Marktteilnahme im Biosimilar-Bereich erweitern. Andererseits erfordert sie höhere analytische Anforderungen, sorgfältige Planung und eine enge Abstimmung mit den Zulassungsbehörden.

Gelegenheiten

• Geringere Kosten und kürzere Entwicklungszeiten: Durch den Wegfall von Phase-III-Studien kann die Entwicklungszeit um mehrere Jahre verkürzt werden.
• Größere Marktteilnahme: Kleinere und mittelständische biopharmazeutische Unternehmen können nun im Biosimilar-Bereich konkurrieren.
• Regulatorische Klarheit: Die Harmonisierung globaler Richtlinien ermöglicht einen besser vorhersehbaren Entwicklungspfad.
• Präzedenzfälle aus der Praxis: Mehrere neuere Biosimilars wurden bereits ohne Phase-III-Studien zugelassen, was zeigt, dass optimierte Zulassungsverfahren nicht nur theoretisch sind, sondern bereits von den Regulierungsbehörden umgesetzt werden.

Neue Anforderungen

• Höhere analytische Standards: Sensible, orthogonale Methoden und umfassende Risikobewertungen sind obligatorisch.
• Frühzeitige Planung: Es wird empfohlen, vor Beginn der Zulassungsstudien ein vorher vereinbartes Ähnlichkeitsbewertungsprotokoll zu erstellen.
• Strenge Fertigungskontrollen: Die Konsistenz der kommerziellen Chargen ist entscheidend für die Untermauerung von Ähnlichkeitsbehauptungen.
• Einbindung der Regulierungsbehörden: Es wird empfohlen, frühzeitig wissenschaftliche Beratungsgespräche mit der EMA oder der FDA zu führen, um die Studiendesigns abzustimmen und Überraschungen zu vermeiden.

Wann Phase III möglicherweise noch erforderlich ist

Obwohl die Standarderwartung nun „keine klinischen Studien“ lautet, gibt es weiterhin Situationen, in denen klinische Wirksamkeitsstudien erforderlich sein können. Phase-III-Studien können weiterhin für Produkte mit unklaren oder komplexen Wirkmechanismen oder in Fällen, in denen analytische Daten und funktionelle Assays die klinische Leistung nicht ausreichend vorhersagen, notwendig sein. Ebenso können unerwartete Immunogenitätssignale während PK-Studien zusätzliche Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten erforderlich machen.

Wie die Kymos Group helfen kann

Die Kymos Group bietet ein umfassendes Leistungsspektrum zur Unterstützung von Biosimilar-Entwicklern in dieser neuen regulatorischen Situation:

• Analytische Vergleichbarkeit: Umfassende CMC-Charakterisierung, einschließlich physikochemischer, funktioneller und Wirkstärkebestimmungen gemäß GMP. Erfahren Sie mehr über unsere CMC-Analysedienstleistungen.
• Bioanalytik & PK-Studien: GLP-konforme PK- und Immunogenitätsprüfung (ADA, NAb) aus unseren Laboren in Spanien und Deutschland. Entdecken Sie unsere Möglichkeiten zur Immunogenitätsprüfung.
• Integrierte Lösungen: Partnerschaften mit spezialisierten klinischen Einheiten ermöglichen es uns, vollständige PK/PD-Studien durchzuführen, die die klinische Durchführung mit der hauseigenen Bioanalytik kombinieren.
• Regulatorische Expertise: Unsere Teams konzipieren zweckorientierte Studien, die den Richtlinien der EMA, FDA und ICH entsprechen und sicherstellen, dass Ihre Ergebnisse zur Einreichung bereit sind.

Schlussfolgerungen

Der Markt für Biosimilars hat sich in den letzten Jahren rasant entwickelt, und dieser Wandel markiert einen Paradigmenwechsel in ihrer Entwicklung. Indem die Bedeutung umfangreicher Phase-III-Studien reduziert wird, setzen die Zulassungsbehörden verstärkt auf einen wissenschaftlich fundierten und effizienzorientierten Ansatz mit Fokus auf fundierte Analysen und intelligente Entwicklungsplanung.

Das neue Umfeld für Biosimilars eröffnet Entwicklern neue Chancen und unterstreicht die Bedeutung der Zusammenarbeit mit vertrauenswürdigen Analysepartnern wie Kymos. Unsere europäischen Labore bieten umfassende analytische Vergleichbarkeit, Bioanalysen und PK/PD-Studien und erfüllen alle erforderlichen Standards.

Gemeinsam ermöglichen uns diese Stärken, Biosimilar-Entwickler zu unterstützen, die neue Erwartungen erfüllen und ihre Markteinführungszeit verkürzen müssen, während sie gleichzeitig die regulatorischen Anforderungen erfüllen.

Nehmen Sie noch heute Kontakt mit uns auf, um zu besprechen, wie wir Ihr Biosimilar-Programm unterstützen und Ihnen helfen können, die neuesten regulatorischen Neuerungen optimal zu nutzen.