Biologika und Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMPs) revolutionieren die Zukunft der Medizin, wobei Sicherheit und Wirksamkeit höchste Priorität haben. Ein Schlüsselaspekt ist die Immunantwort, die sie auslösen können , insbesondere die Bildung neutralisierender Antikörper (NAbs) . Diese Antikörper beeinflussen die Arzneimittelwirkung erheblich; sie können die therapeutische Wirkung verändern oder sogar hemmen. Daher ist die Prüfung der Immunogenität ein entscheidender Bestandteil der Entwicklung von Biologika und ATMPs.
In diesem Artikel fassen wir zusammen, was neutralisierende Antikörper sind , warum es wichtig ist, sie zu testen, wie sie nachgewiesen werden , welche aktuellen Richtlinien für ihre Testung gelten und wie Kymos Sie bei Ihren NAb-Testanforderungen unterstützen kann .
Was sind neutralisierende Antikörper?
Neutralisierende Antikörper sind eine spezielle Art von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) . Während bindende ADAs an das therapeutische Molekül binden, ohne dessen Funktion notwendigerweise zu beeinträchtigen, blockieren neutralisierende Antikörper (NAbs) die biologische Aktivität des Arzneimittels und können so dessen Wirksamkeit verändern .
Ihr Vorhandensein kann zu einer verminderten therapeutischen Wirkung, Therapieversagen oder sogar Nebenwirkungen führen, insbesondere bei Langzeit- oder wiederholter Dosierung. Aus diesen Gründen ist die Identifizierung und Charakterisierung von NAbs während der Arzneimittelentwicklung unerlässlich .
Wann ist ein NAb-Test erforderlich?
NAb-Tests sind in der Regel für alle Produkte erforderlich, die potenziell eine Immunantwort auslösen können , einschließlich:
- Monoklonale Antikörper (mAbs)
- Therapeutische Proteine wie Enzyme, Hormone oder Zytokine
- Gentherapien und Oligonukleotid-basierte Therapien
- Onkolytische Viren und Therapien auf Basis viraler Vektoren
- Biosimilars
- Impfstoffe (mit Fokus auf die Immunantwort)
Die zunehmende Komplexität dieser Therapieformen hat die NAb-Testung relevanter gemacht und wird in den kommenden Jahren weiter an Bedeutung gewinnen.
Wie werden neutralisierende Antikörper nachgewiesen?
Der Nachweis neutralisierender Antikörper (NAb) erfolgt typischerweise im Rahmen einer mehrstufigen Strategie innerhalb eines umfassenderen Immunogenitätstests . Der Prozess umfasst in der Regel Folgendes:
- Screening auf ADAs mittels eines Brückenliganden-Bindungsassays (z. B. ELISA oder ECLA ). Sowohl bindende als auch neutralisierende Antikörper werden nachgewiesen, aber in diesem Stadium nicht differenziert.
- Bestätigungstest positiver Proben zur Bestimmung der Spezifität gegenüber dem therapeutischen Molekül mittels eines kompetitiven Ligandenbindungstests.
- Titration zur semiquantitativen Bestimmung der ADA-Konzentration mittels Ligandenbindungstest.
- NAb-Tests werden nur an bestätigten ADA-positiven Proben durchgeführt, um deren funktionellen Einfluss auf das Medikament zu bestimmen . Hierbei kommen zwei allgemeine Testformate zum Einsatz :
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- Zellbasierte Assays (CBAs): Diese Testverfahren gelten als Goldstandard, da sie eine quantitative Bewertung der funktionellen Hemmung der biologischen Aktivität eines Arzneimittels in einem Zellsystem ermöglichen (z. B. Zellwachstum, Apoptose oder Reportergen-Assays). Aufgrund ihrer physiologischen Relevanz werden sie von den meisten Zulassungsbehörden bevorzugt.
- Ligandenbindungsassays (LBAs): Diese zellfreien Verfahren werden typischerweise eingesetzt, wenn zellbasierte Assays (CBAs) nicht durchführbar sind . LBAs sind in der Regel kompetitive Bindungsassays und lassen sich zwar schneller durchführen, sind aber möglicherweise weniger aussagekräftig für die neutralisierende Aktivität in vivo .
Welche Richtlinien gelten für die NAb-Bestimmung?
Die Testung auf neutralisierende Antikörper unterliegt etablierten regulatorischen Rahmenbedingungen und Richtlinien. Die wichtigsten sind:
- FDA (2019) – Immunogenitätsprüfung von therapeutischen Proteinprodukten : Empfiehlt einen risikobasierten Ansatz und unterstützt CBAs als bevorzugte Methode . Die Leitlinie schlägt die Validierung von CBAs vor, einschließlich Sensitivität, Spezifität und Arzneimittelverträglichkeit.
- EMA (2017) – Leitlinie zur Immunogenitätsbewertung biotechnologisch hergestellter therapeutischer Proteine : Betont die Bedeutung der Bestimmung neutralisierender Antikörper (NAb) für den Wirkmechanismus des Arzneimittels. Diese Leitlinie fordert NAb-Tests, wenn antidepressive Antikörper (ADA) nachgewiesen werden und als potenziell klinisch relevant eingestuft werden.
- ICH S6(R1) (2011) – Konzentriert sich auf präklinische Immunogenitätsaspekte und unterstützt eine risikobasierte Bewertung in frühen Entwicklungsstadien.
Fazit: Ein entscheidendes Werkzeug in der Entwicklung von Biologika
Die Bestimmung neutralisierender Antikörper (NAb) ist ein entscheidender Schritt in der Entwicklung und Überwachung von Biologika und gewährleistet Sicherheit, Wirksamkeit und therapeutische Konsistenz während der Entwicklung dieser Therapien . Angesichts neuer Therapieansätze wie Gen- und Zelltherapien ist und bleibt das Verständnis und die Minimierung der Immunogenität essenziell für die Wirksamkeit von Arzneimitteln und die Patientensicherheit .
Die frühzeitige Integration einer robusten Immunogenitätsstrategie in die Entwicklung (und deren Optimierung in späteren Phasen) kann das Risiko von Fehlschlägen in späten Phasen deutlich reduzieren, die Markteinführungszeit verkürzen und die Zulassung durch die Aufsichtsbehörden unterstützen . Daher ist ein vertrauenswürdiger Partner unerlässlich.
Wie kann Kymos Ihre Immunogenitätsstudien unterstützen?
Die Kymos Group bietet umfassende Unterstützung bei Immunogenitätstests in allen Entwicklungsphasen , von der frühen Forschung und Entwicklung bis hin zu entscheidenden klinischen Phasen. Mit der Eröffnung unseres neuen GLP-zertifizierten zellbasierten Assay-Labors in Deutschland haben wir unsere Kompetenzen im Bereich Biologika deutlich erweitert.
- Vollständiges Immunogenitätsprofil:
- Bindende Anti-Drug-Antikörper ( ADAs )
- Neutralisierende Antikörper ( NAbs )
- Fachkenntnisse in :
- Innovative monoklonale Antikörper
- Biosimilars
- Therapeutische Peptide
- Oligonukleotide
- Virale Vektoren und onkolytische Viren
Unsere Teams in Deutschland und Spanien unterstützen Sie bei der Methodenimplementierung , Validierung oder kompletten Assayentwicklung – stets in Übereinstimmung mit den bioanalytischen Richtlinien der EMA und FDA . Ob Ihre Studie eine bedarfsgerechte Untersuchung oder die vollständige Einhaltung regulatorischer Vorgaben unter GLP-Bedingungen erfordert: Kymos bietet europaweit maßgeschneiderte, wissenschaftlich fundierte Lösungen.
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Bibliographie
- US-Gesundheitsministerium, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) . Immunogenitätsprüfung von therapeutischen Proteinprodukten – Entwicklung und Validierung von Assays zum Nachweis von Antikörpern gegen das Arzneimittel. Leitfaden für die Industrie (2019) https://www.fda.gov/media/119788/download
- Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP). Leitlinie zur Beurteilung der Immunogenität therapeutischer Proteine (2017) . EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 Rev 1. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-immunogenicity-assessment-therapeutic-proteins-revision-1_en.pdf
- ICH-Leitlinie S6 (R1) – präklinische Sicherheitsbewertung von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln (2011) EMA/CHMP/ICH/731268/1998.
