Transdermale Prüfung: Analyse und Qualitätskontrolle von transdermalen Pflastern

Transdermale Pflaster, auch transdermale Arzneimittelverabreichungssysteme (TDDS) genannt, geben Wirkstoffe über die Haut direkt und kontinuierlich in den Blutkreislauf ab. Aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften stellen sie spezifische Herausforderungen an die Qualitäts-, Wirksamkeits- und Sicherheitskontrolle. In diesem Artikel erläutern wir ihren Wirkmechanismus, die regulatorischen Anforderungen und wie die Kymos Group Sie bei der Qualitätskontrolle und -analyse unterstützen kann.

Transdermale Pflaster bestehen aus einem mehrschichtigen Aufbau, üblicherweise aus einem Wirkstoffreservoir, einer Kontrollmembran, einer Klebeschicht und einer Schutzfolie. Beim Aufkleben des Pflasters auf die Haut werden ein oder mehrere Wirkstoffe aus dem Reservoir freigesetzt, diffundieren durch die Kontrollmembran und die Klebeschicht und dringen anschließend durch die intakte Haut in den systemischen Kreislauf ein.

Im Gegensatz zu topischen Produkten, die nur lokal wirken, sind transdermale Pflaster für eine systemische Wirkung bestimmt und unterscheiden sich daher in Zweck, Wirkmechanismus und Formulierungskomplexität. Aus diesem Grund können In-vitro-Freisetzungstests (IVRT) und In-vitro-Permeationstests (IVPT) bei der Analyse topischer Produkte klinische Studien ersetzen ( EMA-Leitlinienentwurf von 2018 zur „Qualität und Äquivalenz topischer Produkte“ ). Bei transdermalen Pflastern hingegen können IVRT und IVPT die klinische Prüfung nicht ersetzen.

Regulatorischer Überblick und Prüfung von transdermalen Pflastern

Wie bereits erwähnt, haben die Aufsichtsbehörden aufgrund der Eigenschaften von transdermalen Pflastern geeignete Tests definiert, um die kritischen Qualitätsmerkmale (CQAs) zu charakterisieren und zu kontrollieren.

Der wichtigste Referenzrahmen wurde 2014 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) veröffentlicht: „Leitlinie zur Qualität transdermaler Pflaster (EMA/CHMP/608924/2014) “ . Dieses Dokument behandelt neue Zulassungsanträge für transdermale Arzneimittelsysteme und beschreibt die notwendigen Prüfungen und kritischen Qualitätsmerkmale (CQAs), die zur Gewährleistung von Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität bewertet werden müssen. Dieses Dokument bildet zusammen mit relevanten Arzneibuchmonographien sowie ICH- und CHMP/CVMP-Leitlinien die Grundlage für unseren Servicekatalog für transdermale Pflaster.

Die Kymos Group bietet umfassende Unterstützung während des gesamten Lebenszyklus eines transdermalen Pflasters – von der Formulierung über die Entwicklung und Stabilitätsprüfung bis hin zu Routineanalysen und Neuformulierungen. Wir verfügen über Erfahrung in der Analyse kritischer Qualitätsmerkmale (CQAs) gemäß den EMA-Leitlinien, wie z. B. allgemeine Qualitätskontrollanalysen (Gehalt, verwandte Substanzen, Aussehen usw.), Bestimmung von Restlösungsmitteln, Wirkstoffkristallisation, Prüfung auf extrahierbare und auslaugbare Substanzen, IVRT und IVPT sowie spezifische Tests für transdermale Pflaster, wie z. B. Adhäsionseigenschaften.

CMC- und Qualitätskontrollprüfung von transdermalen Pflastern

Qualitätskontrolle und CMC-Analysen sind entscheidend für die Sicherheit und Wirksamkeit transdermaler Pflaster. Geeignete Tests, die an allen Darreichungsformen, einschließlich TDDS, durchgeführt werden sollten, sind:

• Analyse: Bestimmung des Wirkstoffgehalts im transdermalen Pflaster, um sicherzustellen, dass die vorgegebene Konzentration des Wirkstoffs eingehalten wird.
• Aussehen: Beurteilung der visuellen und physikalischen Eigenschaften des transdermalen Pflasters, um sicherzustellen, dass es die erforderlichen Standards erfüllt. Im speziellen Fall von TDDS umfasst dies allgemeine Merkmale wie Farbe oder Form, aber auch spezifische Merkmale wie die Klebematrix oder das Ablösen der Schutzfolie.
• Verwandte Substanzen: Identifizierung von Verunreinigungen und Abbauprodukten und Sicherstellung, dass deren Werte innerhalb akzeptabler Grenzen liegen.

Darüber hinaus gibt es spezifische Qualitätskontrollanalysen, die bei transdermalen Pflastern von besonderer Bedeutung sind:

• Wirkstoffkristallisation: Die Kristallbildung stellt einen Qualitätsmangel dar, da sie die Wirksamkeit und Sicherheit des Pflasters beeinträchtigen kann, weil sie die Menge des für die Freisetzung und Aufnahme durch die Haut verfügbaren Wirkstoffs reduziert. Eine qualitative Analyse zur Bestimmung von Kristallen ist daher unerlässlich.
• Restlösungsmittel: Der Nachweis und die Quantifizierung von Restlösungsmitteln ist bei transdermalen Pflastern von entscheidender Bedeutung, da diese die Haftung und Permeationsverbesserung beeinträchtigen können. Es könnten strengere Grenzwerte als die in ICH Q3C festgelegten erforderlich sein.
• Extrahierbare und auslaugbare Stoffe: Aufgrund der Beschaffenheit der transdermalen Pflaster-Darreichungsform ist die Erkennung extrahierbarer Stoffe, die aus der mehrschichtigen Struktur, dem Wirkstoffreservoir und der Primärverpackung in Gegenwart eines Lösungsmittels extrahiert werden können, sowie von Verunreinigungen, die in das Arzneimittelprodukt gelangen, von entscheidender Bedeutung.
• Hafteigenschaften: Speziell bei transdermalen Pflastern müssen die Adhäsions- und Kohäsionseigenschaften charakterisiert und ausreichend kontrolliert werden, um sicherzustellen, dass das Pflaster über die erforderliche Dauer auf der Haut haftet. Dazu gehören Analysen wie Schälkrafttests, Haftfestigkeitsprüfungen, Klebrigkeitstests usw., die mit Geräten durchgeführt werden, für die Kymos geeignete Methoden anpassen und implementieren kann.
• Mikrobiologie: Je nach Anwendung ist die Sterilitätsprüfung von entscheidender Bedeutung und kann auch die Analyse von Mikroorganismen und die Untersuchung spezifischer Krankheitserreger erfordern.
• In-vitro-Freisetzungstest (IVRT)/Auflösungstest: Um die erforderlichen Spezifikationen für eine konsistente und kontrollierte Wirkstofffreisetzung zu erfüllen, ist die Messung der Wirkstofffreisetzungsrate aus dem Pflaster zwingend erforderlich. Gemäß den Richtlinien der EMA gelten In-vitro-Freisetzungs- und Auflösungstests bei TDDS als identische Analysemethode. Dieser Test wird mit dem Kymos-Auflösungstestgerät der Klasse 2 (Paddle) durchgeführt, das eine spezielle Membran verwendet, um das Aufschwimmen des Pflasters im Auflösungsmedium zu verhindern. Für spezielle Anwendungen sind auch Franz-Zellen mit vertikaler Diffusion erhältlich.
• In-vitro-Permeationstest (IVPT): Diese Studien umfassen die Prüfung des Pflasters auf synthetischen oder biologischen Membranen, um die Penetration des Wirkstoffs durch die Haut zu messen. Gemäß der Leitlinie können sie während der Formulierungsentwicklungsphase, in Stabilitätsstudien und nach jeder Änderung der Hilfsstoffe des Arzneimittels durchgeführt werden. Bei Kymos dient dieser Test als Leistungsindikator für das Arzneimittel und wird mit vertikalen Franz-Diffusionszellen gemäß der in der EMA-Leitlinie 2018 aktualisierten Methodik durchgeführt.
• Stabilitätsstudien: Die EMA-Richtlinie schreibt vor, dass Stabilitätsstudien für transdermale Pflaster Leistungstests hinsichtlich Auflösung, Wirkstofffreisetzung, Hautpermeation und Haftung umfassen sollten. Wir bei Kymos führen ICH-Stabilitätsprüfungen, laufende Studien und Anwendungsstudien, Lagertests unter realen Bedingungen (einschließlich Temperaturwechsel) sowie Stresstests durch.

Schlussfolgerungen

Transdermale Pflaster bieten eine einzigartige und effiziente Methode zur direkten Freisetzung von Wirkstoffen in den Blutkreislauf über die Haut. Diese kontrollierte Wirkstofffreisetzung und systemische Absorption stellen besondere Herausforderungen hinsichtlich Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit dar. Aus diesem Grund haben Zulassungsbehörden wie die EMA spezifische Richtlinien erlassen, um strenge Standards für diese Pflaster zu gewährleisten.

Die Kymos Group bietet Unterstützung im gesamten Lebenszyklus von TDDS-Arzneimitteln – von der Formulierungsentwicklung und Stabilitätsprüfung bis hin zu Routineanalysen und Neuformulierungen. Wir verfügen über Erfahrung in der Analyse von CQAs gemäß der Leitlinie sowie in IVRT/IVPT-Studien und sind eines der wenigen CROs, die sowohl GLP- als auch GMP-zertifizierte Studien zu transdermalen Pflastern anbieten.

Wir haben bereits transdermale Pflaster zur Behandlung chronischer Schmerzen (Fentanyl) und Krebs (Irinotecan) analysiert und können auch die Analyse anderer transdermaler Arzneimittelsysteme zur chronischen oder langfristigen Behandlung durchführen, wie zum Beispiel:

• Medikamente zur Behandlung von Alzheimer, Parkinson, degenerativen Erkrankungen usw.
• Psychotrope Medikamente
• Schmerzmittel
• Verhütungsmittel
• Nikotin zur Raucherentwöhnung
• Hormontherapien
• Reisekrankheit (Scopolamin)

Wenn Sie Unterstützung bei Ihren CMC- oder Bioanalyseprojekten benötigen, kontaktieren Sie uns bitte oder senden Sie uns eine E-Mail an commercial@kymos.com .