Neue FDA-Leitlinie: Empfohlene akzeptable Aufnahmemengen für NDSRIs

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat einen wichtigen Schritt unternommen, um das mutagene und karzinogene Risiko von Nitrosamin-haltigen Arzneimittelwirkstoffen (NDSRIs) zu minimieren. Im vergangenen August veröffentlichte die FDA einen finalen Leitfaden , der nicht nur die Risiken prognostiziert, sondern auch empfohlene Grenzwerte für die akzeptable Aufnahmemenge (AI) von NDSRIs in Arzneimitteln und pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) festlegt. Diese entscheidende Entwicklung steht im Einklang mit den Richtlinien der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und zielt darauf ab, die Arzneimittelsicherheit zu erhöhen.

Nitrosamine, insbesondere NDSRIs, geben aufgrund ihrer potenziellen Gesundheitsrisiken zunehmend Anlass zur Sorge in der pharmazeutischen Industrie. Diese Verunreinigungen können in Arzneimitteln und Wirkstoffen entstehen, die sekundäre Amine oder Dimethyl-tertiäre Amine enthalten. Die proaktive Vorgehensweise der FDA zielt darauf ab, die mit NDSRIs verbundenen Risiken zu minimieren und die Sicherheit von Arzneimitteln zu gewährleisten.

Die endgültige Leitlinie der FDA zu NDSRIs

Die kürzlich veröffentlichte Leitlinie für die Industrie (GFI) mit dem Titel „Empfohlene zulässige Aufnahmemengen für Nitrosamin-Arzneimittelwirkstoff-bezogene Verunreinigungen (NDSRIs)“ stellt eine wegweisende Entwicklung dar. Die Leitlinie gilt für ein breites Spektrum pharmazeutischer Produkte, darunter Wirkstoffe, rezeptfreie Arzneimittel und verschreibungspflichtige Arzneimittel. Sie bietet eine strukturierte Methodik zur Bestimmung von Aufnahmemengengrenzwerten und zur Vorhersage der Kategorisierung des karzinogenen Potenzials.

Wie bereits erwähnt, steht dieser Ansatz zur Behandlung von Nitrosaminverunreinigungen in vollem Einklang mit der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und gewährleistet weltweite Einheitlichkeit und Koordination bei der Minderung der mit NDSRIs verbundenen Risiken, wodurch die Patientensicherheit auf internationaler Ebene gefördert wird.

Eine dreistufige Risikominderungsstrategie

Die Leitlinie beschreibt eine dreistufige Risikominderungsstrategie, die die FDA von Herstellern und Antragstellern bei der Bewertung von NDSRIs erwartet:

• Führen Sie Risikobewertungen für Nitrosamine in Wirkstoffen und Arzneimitteln durch.
• Führen Sie Bestätigungstests durch, wenn Risiken festgestellt werden.
• Bericht über die Änderungen, die vorgenommen wurden, um das Vorhandensein dieser Verunreinigungen in Wirkstoffen und Arzneimitteln in zugelassenen und anhängigen Neuzulassungsanträgen (NDAs) und verkürzten Neuzulassungsanträgen (ANDAs) zu verhindern.

Vorhersage des karzinogenen Potenzials und der Grenzen von KI

Die Leitlinie stellt eine Methodik vor, die auf der Kategorisierung des vorhergesagten karzinogenen Potenzials basiert, um empfohlene AI-Grenzwerte für NDSRIs festzulegen. Dieser Ansatz orientiert sich an der ICH-M7(R2)-Leitlinie und betont die Anwendung von Struktur-Wirkungsbeziehungs-Konzepten (SAR). Die AI-Grenzwerte sind so festgelegt, dass sie einem erhöhten Krebsrisiko von etwa einem zusätzlichen Krebsfall pro 100.000 Personen im Laufe des Lebens entsprechen. Tabelle 1 der Leitlinie zeigt die Kategorien des vorhergesagten karzinogenen Potenzials und die zugehörigen empfohlenen AI-Grenzwerte, die von 26,5 ng/Tag (gegenüber 18 ng/Tag in der EMA-Leitlinie) bis 1500 ng/Tag reichen.

Die FDA erkennt die Herausforderung an, die durch die begrenzten substanzspezifischen Daten zu NDSRIs entsteht. Dieser Datenmangel hat dazu geführt, dass Zulassungsinhaber unnötige Studien durchgeführt oder Arzneimittel sogar vom Markt genommen haben. Dies hat zu Arzneimittelengpässen geführt und den Zugang der Patienten zu Medikamenten beeinträchtigt. Aus diesem Grund befasst sich der Leitfaden mit diesen Herausforderungen und zielt darauf ab, ein Gleichgewicht zwischen Sicherheitsbewertungen und einer ununterbrochenen Arzneimittelversorgung herzustellen.

Branchenverpflichtungen und Zeitpläne

Die FDA-Leitlinie legt spezifische Verpflichtungen für Arzneimittelhersteller fest. Hersteller zugelassener Produkte werden angewiesen, die Nitrosaminrisiken innerhalb von drei Monaten nach Veröffentlichung der Leitlinie (August 2023) zu bewerten und empfehlen, diese Bewertungen bis zum 1. November 2023 abzuschließen.

Darüber hinaus müssen Hersteller und Antragsteller sicherstellen, dass alle NDSRIs in ihren Arzneimitteln bis zum 1. August 2025 die von der FDA empfohlenen AI-Grenzwerte und die entsprechenden Kategorien der karzinogenen Potenz erfüllen.

Eine eigene Webseite für Echtzeit-Updates

Neben einem vielversprechenden Start mit fast 250 empfohlenen Grenzwerten für künstliche Intelligenz (KI) in ihren Leitlinien hat die FDA auch eine spezielle Webseite eingerichtet, die Echtzeitinformationen zu akzeptablen Aufnahmemengen für NDSRIs enthält, die möglicherweise in menschlichen Arzneimitteln entstehen können. Die Behörde beabsichtigt, diese Informationen regelmäßig zu aktualisieren, um sicherzustellen, dass alle Beteiligten Zugriff auf die aktuellsten Daten haben.

Abschluss

Die endgültige Leitlinie der FDA zu Nitrosaminverunreinigungen stellt einen Meilenstein für die pharmazeutische Industrie auf dem Weg zu mehr Sicherheit und besserer Patientenversorgung dar. Indem sie die Herausforderungen im Zusammenhang mit NDSRIs angehen und Grenzwerte für Verunreinigungen festlegen, unternehmen die FDA und die EMA wichtige Schritte zum Schutz der öffentlichen Gesundheit. Pharmazeutische Hersteller sind nun in Zusammenarbeit mit den Aufsichtsbehörden in der Lage, diese Veränderungen zu meistern und Patienten weltweit sichere und wirksame Arzneimittel bereitzustellen.

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