„Bewältigen Sie die Unsicherheit im Zusammenhang mit Nitrosaminen mit einem flexiblen analytischen Auftragsforschungsinstitut und einer umfassenden Risikobewertung.“
Dr. Lluïsa García, Kymos Pharma Services
Die Entdeckung von N-Nitrosamin-Verunreinigungen in Blutdruckmedikamenten, sogenannten Sartanen, hat viel Aufmerksamkeit erregt. Wir erläutern die Hintergründe dieser Situation und interviewen unsere Expertin, Dr. Lluïsa García, PhD in Organischer Chemie, Mitgründerin und COO von KYMOS, zu den aktuellen Bedenken und Lösungsansätzen.
„Wir stehen vor einer weltweiten Herausforderung, aber KYMOS hat in der Vergangenheit bereits neue Analysemethoden, Serviceeinheiten und sogar ganze Abteilungen entwickelt, um auf plötzliche und unerwartete Bedürfnisse des biopharmazeutischen Marktes zu reagieren“, erklärt Dr. García. „Es ist unsere Aufgabe als CRO, stets auf dem neuesten Stand zu bleiben, und glücklicherweise verfügen wir über 20 Jahre Erfahrung mit LC-MS/MS mit APCI-Quelle und HS-GC/MS-Analysen, die beide von der EMA und der FDA zur Quantifizierung von Nitrosaminen empfohlen werden.“
Hintergrund von N-Nitrosamin-Verunreinigungen
Im Juni 2018 wurden mehrere N-Nitrosamin-Verunreinigungen in Blutdruckmedikamenten, sogenannten Sartanen, nachgewiesen. Kürzlich wurden N-Nitrosamin-Verunreinigungen auch in Chargen von Ranitidin, einem Mittel zur Behandlung von Magengeschwüren, sowie in anderen Wirkstoffen gefunden. N-Nitrosamine können ein ernsthaftes Gesundheitsrisiko darstellen, da sie als potenziell krebserregend für den Menschen eingestuft sind. Angesichts des zunehmenden Auftretens neuer Nitrosamine in verschiedenen Arzneimitteln forderte die EMA im vergangenen September alle Pharmaunternehmen auf, Risikobewertungen durchzuführen, um festzustellen, welche Nitrosamin-Verunreinigungen mit höherer Wahrscheinlichkeit in ihren hergestellten Arzneimitteln und Wirkstoffen (APIs) vorkommen, und anschließend deren Abwesenheit in allen gefährdeten Produkten experimentell zu überprüfen.
„Dies ist aus mehreren Gründen ein äußerst komplexes Problem“, erklärt Dr. García. „Zunächst einmal betreffen die regulatorischen Anforderungen alle Humanarzneimittel, die chemisch synthetisierte Wirkstoffe enthalten, mit ihrer inhärenten Vielfalt, den komplexen Synthesewegen, potenziellen Quellen für Nitrosaminverunreinigungen (einschließlich Hilfsstoffen und Lösungsmitteln) und der Dynamik von Kreuzkontaminationen. Hinzu kommt, dass die EU-Behörden die Vorlage der Ergebnisse der Risikobewertungen bis März 2020 gefordert haben. Die Unternehmen haben dann bis zu drei Jahre Zeit, um all ihre Herstellungs- und Testverfahren anzupassen und letztendlich zu gewährleisten, dass ihre Produkte keine messbaren Mengen an Nitrosaminen enthalten.“
Umgang mit N-Nitrosamin-Verunreinigungen
„Unsere globalen Kunden wenden sich mit unterschiedlichen Anforderungen an KYMOS“, erklärt Dr. García. „Von Anfragen zur Prüfung spezifischer N-Nitrosamin-Verunreinigungen, insbesondere in Wirkstoffen, bis hin zu anspruchsvolleren Screening-Projekten zum Nachweis dutzender verschiedener Nitrosamine in einer breiten Palette von Arzneimitteln. Einige unserer Kunden scheinen seit 2017 dieselbe Strategie zu verfolgen, als die EMA die ICH-Richtlinie Q3D zur Begrenzung von Metallen in Arzneimitteln veröffentlichte“, erinnert sich Lluïsa. „Damals stellte sich KYMOS dieser Herausforderung und integrierte neue ICP/MS-Geräte in unsere heutige Abteilung für Elementarverunreinigungen. Vor zwei Jahren mussten wir uns lediglich mit einer Liste von 24 gut charakterisierten Metallverunreinigungen auseinandersetzen. Mittlerweile ist die Liste der Nitrosamine deutlich länger und die Grenzwerte sind weniger klar definiert, sodass eine allgemeine Methode möglicherweise nie ausreichend sein wird“, so Lluïsa.
„Der Schlüssel zu einer erfolgreichen N-Nitrosamin-Strategie liegt darin, potenzielle Nitrosamine mithilfe einer umfassenden Risikobewertung, wie sie beispielsweise von Partnern wie AZIERTA angeboten wird, genau zu bestimmen und diese mit einem flexiblen analytischen Ansatz zu kombinieren: Wenn Sie sich über das Ergebnis Ihrer Neubewertung unsicher sind, sollten Sie sich auf ein CRO mit ausreichendem Fachwissen verlassen, um die Nachweismethoden schnell an neue Substanzen und Verunreinigungen anzupassen.“
Was ist das Besondere an Detect N-Nitrosamin-Verunreinigungen?
KYMOS verfügt über jahrelange Erfahrung in der Entwicklung und Validierung hochempfindlicher und hochspezifischer Methoden zum Nachweis von Verunreinigungen, ergänzt durch LC-MS/MS- und HS-GC/MS-Instrumente der neuesten Generation, sowohl in unseren Bioanalytik-Laboren in Barcelona als auch in unserer italienischen Tochtergesellschaft Pharmaprogress.
„Dass wir über zwei separate, voll ausgestattete Standorte verfügen und das Know-how besitzen, alle Arten von Substanzen von flüchtigen Stoffen bis hin zu genotoxischen Verunreinigungen zu charakterisieren, versetzt uns in die Lage, anspruchsvolle Projekte in Rekordzeit zu bewältigen“, erklärt Dr. García.
Wie kann KYMOS helfen?
Die aktuellen Richtlinien zur Vermeidung von N-Nitrosamin-Kontaminationen in Humanarzneimitteln kombinieren die anfängliche Risikobewertung mit weiterführenden Bestätigungstests der Arzneimittel und Wirkstoffe, die als gefährdet für die N-Nitrosaminbildung identifiziert wurden. KYMOS schlägt für diesen Bestätigungsschritt zwei alternative Ansätze vor: einen breiten oder einen spezifischen.
„Einige Kunden wünschen die Entwicklung und Validierung spezifischer Methoden für die im Rahmen der Risikobewertung identifizierten Nitrosamine“, erklärt Dr. García, „während andere ein allgemeineres Screening der häufigsten Nitrosamine vor einer detaillierteren Quantifizierung bevorzugen. Unsere aktuellen Methoden umfassen 7 bis 12 N-Nitrosamine und beinhalten je nach Anwendungsfall zwei verschiedene Analyseverfahren, die jedoch stets den gesetzlichen Bestimmungsgrenzen entsprechen, welche in zwei Jahren auf unter 0,03 ppm gesenkt werden.“
Die Zukunft der N-Nitrosamine
Auf die Frage nach der Zukunft der Nitrosamin-Detektion in Humanarzneimitteln zeigte sich Dr. García zuversichtlich, dass der Höhepunkt der Arbeitsbelastung noch bevorsteht.
„Unter unseren Kunden herrscht zweifellos eine gewisse Unruhe, aber viele von ihnen beginnen gerade erst mit der Erstellung ihrer Risikobewertungen“, betont sie.
„Da alle Bewertungen spätestens bis zum 26. März 2020 abgeschlossen und gemeldet sein müssen, ist es sehr wahrscheinlich, dass der Hauptanstieg der Nachfrage im nächsten Frühjahr stattfinden wird. Angesichts der knappen Frist ist eine Nachfrist jedoch nicht auszuschließen.“
Dr. García blickt auf die bisherigen Erfahrungen von KYMOS mit elementaren Verunreinigungen zurück und erwartet eine ähnliche Entwicklung.
Sobald die Gesundheitsbehörden die ersten Risikobewertungen der Zulassungsinhaber erhalten haben, sollten wir mit klareren Richtlinien hinsichtlich gefährdeter Produkte, potenzieller Quellen von Nitrosaminverunreinigungen und empfohlener Vorsichtsmaßnahmen rechnen. Die ICH-Q3D-Leitlinie zu elementaren Verunreinigungen löste ebenfalls einen Aktivitätsboom aus, doch zwei Jahre später hat sich die Lage deutlich stabilisiert. Man könnte argumentieren, dass N-Nitrosamine wesentlich problematischer und weitreichender sind als Metallverunreinigungen und die Situation daher länger andauern könnte.
An dieser Stelle schließt Dr. García mit einem tröstlichen Gedanken:
„Eines ist klar: Wir bei KYMOS verfügen über umfassende interne Erfahrung mit relevanten Analysemethoden, sind mit modernster LC-MS/MS- und HS-GC/MS-Ausrüstung bestens ausgestattet und – was am wichtigsten ist – beherrschen die Validierung und Entwicklung von Methoden zum Nachweis von Verunreinigungen von Grund auf. Was auch immer die Zukunft bringt, wir sind sicher, dass wir gemeinsam mit unseren treuen Kunden die Nitrosamin-Krise meistern werden.“
Weitere Informationen zu unseren N-Nitrosamin-Testdienstleistungen finden Sie auf unserer Website.
