Am 18. Oktober 2018 veröffentlichte die EMA den Entwurf der Leitlinie zur Qualität und Äquivalenz topischer Arzneimittel . Die Konsultationsphase endete am 30. Juni 2019; die Leitlinie wird voraussichtlich Ende des Jahres in Kraft treten. Sie legt klar fest, dass Zulassungsanträge, die auf Literaturdaten zum Nachweis von Sicherheit und Wirksamkeit basieren, durch Äquivalenzdaten der Formulierung untermauert werden müssen. Gleichzeitig beschreibt sie detailliert In-vivo- und In-vitro -Modelle, die klinische Daten ersetzen können, und erläutert, wann Biowaiver anwendbar sind. Die Leitlinie umfasst insbesondere: In-vitro -Freisetzungstests ( IVRT ), In-vitro -Hautpermeationsstudien ( IVPT ), die Entnahme von Proben aus dem Stratum corneum mittels Klebebandabzug sowie Vasokonstriktionstests für Kortikosteroide.
Die IVRT ( In-vivo-Release-Test) ist kein Modell zur Beurteilung der In-vivo- Performance der Formulierung, kann aber als Qualitätsmerkmal für die Chargenfreigabe und die Spezifikation der Haltbarkeit verwendet werden. Die IVRT dient der Bewertung der Freisetzungsrate und des Freisetzungsausmaßes eines Wirkstoffs aus der Formulierung durch eine Membran. Zu den zu prüfenden Parametern gehören die Freisetzungsrate, die kumulative Freisetzungsmenge und die Verzögerungszeit.
IVPT nutzt menschliche Haut in diskriminierenden Studien, um die Äquivalenz einer Testformulierung mit einem bekannten Vergleichspräparat nachzuweisen und kann klinische Studien mit Wirksamkeitsendpunkt vermeiden. Pilot- und Zulassungsstudien sollten gemäß ICH E8 hinsichtlich Randomisierung und Verblindung durchgeführt werden.
Der IVPT kann auch zur Beurteilung der fehlenden Absorption von Arzneimitteln, Kosmetika oder Bioziden mit lokaler Wirkung eingesetzt werden, die aus Sicherheitsgründen nicht absorbiert werden sollten.
IVRT und IVPT werden üblicherweise mit vertikalen Diffusionszellen durchgeführt, wobei die sogenannten Franz-Zellen am häufigsten zum Einsatz kommen. Der Einsatz automatisierter Geräte reduziert die Variabilität, insbesondere bei der Verwendung von Spenderhaut, und liefert mit der entsprechenden Software zuverlässige Ergebnisse gemäß 21 CFR Part 11.
Aus Qualitätssicht ist die Anwendung von In-vitro-Tests für topische Produkte ein wichtiges Instrument zur Entwicklung konsistenter Formulierungen während ihres gesamten Lebenszyklus und wird zukünftig als Nachweis für die Qualität und Homogenität von Produktionschargen dienen. Hinsichtlich der Äquivalenz eröffnet dies neue Möglichkeiten für die kostengünstige Zulassung von Generika und wird in den kommenden Jahren einen erheblichen Einfluss auf deren Marktzugang haben.
