Die Stabilitätsprüfung von Mehrdosenpräparaten während der Anwendung basierte ursprünglich auf der Leitlinie zur Stabilitätsprüfung von Humanarzneimitteln des CPMP der EMA vom März 2001. Laut dieser Leitlinie besteht der Zweck der Stabilitätsprüfung während der Anwendung darin, einen Zeitraum zu ermitteln, in dem ein Mehrdosenpräparat nach dem Öffnen des Behältnisses verwendet werden kann und dabei die Qualität innerhalb der akzeptierten Spezifikationen beibehält.
Später wurde in der WHO-Reihe technischer Berichte Nr. 953 aus dem Jahr 2009, Anhang 2, Stabilitätsprüfung von pharmazeutischen Wirkstoffen und Fertigarzneimitteln , festgelegt, dass der Zweck der Stabilitätsprüfung während der Anwendung darin besteht, Informationen für die Kennzeichnung über die Zubereitung, die Lagerbedingungen und die Nutzungsdauer von Mehrdosenpräparaten nach dem Öffnen, der Rekonstitution oder der Verdünnung einer Lösung bereitzustellen.
Wie im letzten Dokument dargelegt, sollten die physikalischen, chemischen und mikrobiellen Eigenschaften des Fertigarzneimittels, die sich während der Lagerung verändern können, über den Zeitraum der geplanten Haltbarkeitsdauer bestimmt werden. Eine mögliche mikrobiologische Kontamination steriler Arzneimittel stellt jedoch ein erhebliches Problem dar.
Die Konzeption einer Studie zur mikrobiellen Stabilität eines injizierbaren Arzneimittels während der Anwendung sollte die Produktspezifikationen hinsichtlich Verfallsdatum, Lagerbedingungen, Temperatur, Lichtschutz, Rekonstitutionsanleitung, verwendetem Verdünnungsmittel und allen weiteren relevanten Informationen berücksichtigen. Darüber hinaus sollte das Protokoll die Anwendung des Produkts in der klinischen Praxis simulieren. Ein gängiges Verfahren basiert auf der gezielten Kontamination sowohl der rekonstituierten Durchstechflasche als auch des Großvolumenbeutels, in dem das Produkt verdünnt wird. Verschiedene Mikroorganismen werden getestet: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Candida albicans und Aspergillus brasiliensis. Hierfür werden Suspensionen mit einer Konzentration von 100 KBE/ml verwendet. Die Kontamination wird mittels Membranfiltration gemessen, einschließlich Negativ- und Medienkontrollen. Die Keimzahlbestimmung erfolgt üblicherweise zu drei Zeitpunkten: zu Beginn, zum Zeitpunkt der erwarteten Anwendung und nach einem längeren Zeitraum. Ein Ergebnis wird als positiv angesehen, wenn die mikrobielle Population der Proben innerhalb dieses Zeitraums nicht um mehr als 0,5 log 10 ansteigt.
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