Im September 2018 überarbeitete die FDA den Status topischer Generika und deren Zukunftsperspektiven im Rahmen eines zweitägigen Workshops zur Entwicklung komplexer generischer Arzneimittel.
Ein Jahr zuvor, im Oktober 2017, veranstaltete die FDA einen Workshop zu topischen dermatologischen Generika. Nachfolgend finden Sie die wichtigsten Punkte, die während der Konferenz zum In-vitro -Leistungstest mit Franz-Zellen diskutiert wurden.
Was in der Referenz muss in der generischen Formel dupliziert werden, damit sie wirklich äquivalent ist?
Der einzige Unterschied zwischen Generikum und Markenprodukt sollte der Preis sein ; darüber hinaus muss das Generikum seine Bioäquivalenz zum Referenzprodukt nachweisen. Bioäquivalenz bedeutet, dass kein signifikanter Unterschied in der Geschwindigkeit und dem Ausmaß der Verfügbarkeit des Wirkstoffs am Wirkort besteht.
Worauf achten die Regulierungsbehörden bei Generika?
Die Zulassungsbehörden prüfen zwei Aspekte: Bioäquivalenz (Nachweis, dass Leistung und physiologische Wirkung mit dem Referenzprodukt übereinstimmen) und pharmazeutische Äquivalenz (gleiches Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil). Die Austauschbarkeit eines Generikums basiert auf der Ähnlichkeit; Kriterium ist der Nachweis einer gemeinsamen Identität mit dem Referenzprodukt.
Bioäquivalenz kann mittels klinischer Endpunktstudien nachgewiesen werden; diese sind jedoch wenig sensitiv und erfordern eine große Probandenzahl. Bei topischen Produkten ist die Pharmakokinetik schwer zu messen. Der systemische Abbau (Pharmakokinetik) spiegelt nicht immer den Wirkort wider.
Selbst bei signifikanter systemischer Absorption kann aufgrund der Produktkomplexität nicht garantiert werden, dass die Pharmakokinetik für die therapeutische Wirkung am Applikationsort relevant ist. Formulierungen mit gleicher qualitativer Zusammensetzung können zu unterschiedlich wirksamen Produkten führen.
Gibt es einen alternativen Ansatz?
Es stehen neue Technologien zur Verfügung, um valide Ansätze für topische Generika-Äquivalente zu bieten.
- Mikrodialyse
- Offene Mikroperfusion
- In-vitro -Freisetzungstest (IVRT) und In-vitro -Permeationstest (IVPT).
Die Behörde strebt die Entwicklung wissenschaftlich fundierter regulatorischer Standards an. Ein In-vitro- Prüfpfad umfasst die Übereinstimmung in Q1, Q2 und Q3. Es wird angenommen, dass ein Produkt, das in Q1/Q2 und Q3 übereinstimmt, sich praktisch nicht anders verhält. Daher gilt es als wahrscheinlich bioäquivalent.
In diesem Zusammenhang haben in den letzten Jahren mehrere Forschungsgruppen die Bioäquivalenz von Acyclovir-Creme mittels alternativer Methoden untersucht. Daraus resultierte ein Entwurf einer Leitlinie zu Acyclovir (FDA, rev. 2016). Die von diesen Gruppen vorgestellten Methoden und Ergebnisse wurden im Workshop präsentiert und diskutiert.
Kurz gesagt, ist der IVPT-Test sensitiv, differenzierend und reproduzierbar. Allerdings müssen bioäquivalente Standards festgelegt werden. Zudem sind Standardverfahren für die Entwicklung und Validierung der IVPT-Methode erforderlich.
Die Pilotstudie dient der Ermittlung der Spenderzahl für die Hauptstudie. Die Hautintegrität muss für jedes Hautsegment nachgewiesen werden; Hautproben von mehreren Spendern müssen einbezogen werden (mindestens vier Replikate pro Spender und Behandlungsgruppe). Eine parallele Bewertung mit einer dritten, vom Referenzpräparat abweichenden Formulierung ist durchzuführen, um die Selektivität zu belegen.
Die Dauer des IVPT sollte ausreichend sein, um den maximalen Fluss und den anschließenden Flussabfall zu verschiedenen Messzeitpunkten zu erfassen. Von jedem Spender sollte ein unbehandeltes Kontrollhautstück in die Zulassungsstudie einbezogen werden. Ebenso sollte aus jeder Diffusionszelle eine Nullprobe vor der Verabreichung entnommen werden.
Wichtigste Punkte der In-vitro-Tests für Bioäquivalenzstudien:
| IVRT | IVPT |
| Synthetische Membran | menschliche Haut |
| Unendliche Dosis | Endliche Dosis |
| Okklusionszustände | Nicht verdeckte Bedingungen |
| Veröffentlichungsraten | Flussprofil |
| Relative Konsistenz | Spendervariabilität |
| Alkoholische Medien | Physiologische Medien |
| Grundlagen der Linearität und Arzneimittelstabilität von Rezeptorflüssigkeitsmedien | Auswahl basierend auf der Löslichkeit des Wirkstoffs im Medium |
Wichtigste Erkenntnisse:
- Derzeit werden klinische Endpunktstudien durchgeführt, um die Bioäquivalenz nachzuweisen; diese sind jedoch langwierig und teuer.
- Mikrostrukturelle Eigenschaften können die Leistungsfähigkeit der Formulierung erheblich beeinflussen.
- IVPT ist ein hervorragendes Instrument zur Unterstützung der Lebensfähigkeit und Bioäquivalenz eines Produkts.
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